Снимок-экрана-2023-11-03-в-19.05.39

Антительное воздействие на опухолевые клетки

Исследователи во главе с командой из Медицинской школы Университета Дьюка разработали подход к лечению рака, который они описывают как более точный, долгосрочный и менее токсичный, чем существующие методы лечения. Новая технология использует димерные антитела IgA (dIgA) для нацеливания и уничтожения молекул, способствующих развитию опухоли, находящихся глубоко внутри раковых клеток, которые долгое время ускользали от существующих вариантов лечения, включая терапию антителами IgA.

Ранние эксперименты команды на мышах с раком легких и толстой кишки показали, что лечение с использованием антител приводило к заметному снижению роста опухоли и было связано с минимальными побочными эффектами. «Это исследование, подтверждающее концепцию, но результаты очень многообещающие», — сказал исследователь-иммунолог Хосе Рамон Конехо-Гарсия, доктор медицинских наук, научный сотрудник Университета Дьюка по науке и технологиям в Департаменте интегративной иммунобиологии. «Мы считаем, что это лечение можно использовать для борьбы с широким спектром раковых мутаций».

Конехо-Гарсия и его коллеги сообщили о своих исследованиях в области иммунологии в статье под названием « Нацеливание на внутриклеточные онкопротеины с помощью димерного IgA способствует изгнанию из цитоплазмы и иммуноопосредованному контролю эпителиального рака ». В своей статье команда пришла к выводу: «Наши результаты дают обоснование для разработки терапевтических средств на основе dIgA для нейтрализации различных внутриклеточных антигенов при раке человека и других заболеваниях».

«KRAS считается наиболее распространенным мутировавшим онкогеном, вызывающим рак у человека», — пишут авторы. «Мутации KRAS особенно часто встречаются при раке поджелудочной железы, колоректальном раке, немелкоклеточном раке легких и раке эндометрия, общее количество случаев которых составляет более 50 000 случаев ежегодно». Одна мутация KRAS, KRAS G12D (KRAS G12D ), является известным возбудителем самых смертоносных видов рака.

Существующие методы лечения рака могут оказаться палкой о двух концах: они не только убивают раковые клетки, но и наносят ущерб здоровым клеткам. Недавно опубликованное исследование авторов было сосредоточено на использовании определенного типа антител, называемого димерным IgA (dIgA). В то время как мономерный IgA обнаруживается в сыворотке, на поверхности слизистых оболочек, IgA преимущественно обнаруживается в виде димера и связывается с полимерным рецептором иммуноглобулина (PIGR), экспрессируемым на поверхности эпителиальных клеток слизистой оболочки. Это связывание запускает процесс, называемый трансцитозом, который транспортирует комплекс PIGR:антитело через эпителиальные клетки в жидкости слизистой оболочки. Ранее команда показала, что PIGR экспрессируется при некоторых видах рака у человека и обеспечивает трансцитоз dIgA через опухолевые клетки. Для своей недавно опубликованной работы исследователи разработали рекомбинантный dIgA, нацеленный на KRAS G12D .

Эксперименты in vitro показали, что рекомбинантный мутационно-специфичный dIgA может связываться с мутировавшим KRAS G12D в раковых клетках, нейтрализуя его, но также выводя за пределы опухолевой клетки посредством трансцитоза, останавливая рост опухоли. «В совокупности эти результаты показывают, что dIgA, проникающий в опухолевые клетки, действительно может воздействовать на специфические мутации KRAS внутри опухолевых клеток (например, рака яичников), что приводит к внутриклеточному снижению уровней и изгнанию онкодрайвера за пределы опухолевой клетки, без очевидных эффектов в немутированных эпителиальных клетках KRAS. клетки», — написали они.

При тестировании на мышах KRAS G12D -специфическое антитело оказалось более эффективным в уменьшении раковых опухолей, чем текущие методы лечения в клинических испытаниях. Лечение малыми молекулами часто с трудом достигает определенных раковых клеток, имеет короткий период полураспада и может вызывать побочные эффекты. «Эти эксперименты подтверждают способность dIgA, проникающего в опухолевые клетки, специфически воздействовать на мутировавшие онкодрайверы внутри клеток карциномы in vivo», — заявили ученые.

Кроме того, исследователи сообщили об аналогичных результатах in vitro, используя dIgA, нацеленный на внутриклеточную раковую мутацию IDH1 R132H, обнаруженную глубоко внутри раковых клеток.

По мнению исследователей, антитела IGA имеют потенциал для использования в качестве таргетной терапии против устойчивых мутаций, вызывающих распространенные агрессивные виды рака, особенно эпителиальный рак, такой как рак яичников, кожи, толстой кишки, шейки матки, простаты, молочной железы и легких. «Вместе с данными по нацеливанию на опухоли легких с мутацией KRAS эти результаты подтверждают возможность нацеливания на карциномы множественного гистологического происхождения и различных мутировавших онкодрайверов с использованием антиген-специфического dIgA», — заявили исследователи. «Учитывая, что PIGR экспрессируется в большинстве эпителиальных злокачественных новообразований, но только на более низких уровнях при неэпителиальном раке, этот механизм может быть актуален для большинства эпителиальных раков человека. Сюда следует включать устойчивые опухоли, такие как рак поджелудочной железы или мелкоклеточный рак легких, которые, как показывают наши данные, квазиуниверсально экспрессируют PIGR».

«Это новый способ воздействия на опухолевые клетки с использованием антител, которые исключительно специфичны к точечным мутациям, или молекул, которые действительно опухолеспецифичны», — сказал Конехо-Гарсия. «Нейтрализуя их и гарантируя, что эти молекулы, способствующие развитию опухоли, будут изгнаны за пределы клетки, мы можем остановить рост опухоли».

Ученые изо всех сил пытались нацелиться на мутировавший белок KRAS, но новые результаты показывают, что уникально разработанное антитело может достигать этих внутриклеточных молекул. Результаты предлагают стратегию разработки будущих методов лечения рака, которые будут более адаптированы, уменьшая вред здоровым клеткам и улучшая качество жизни пациентов. Исследователи совершенствуют антитело, чтобы облегчить его производство и введение пациентам, с целью в конечном итоге протестировать его в клинических испытаниях.

Более того, Конехо-Гарсия отметила: «Иммунная система — единственная система в организме, которая обладает двумя ключевыми свойствами, которые делают ее идеальной для лечения рака: специфичность и память». Иммунная система может целенаправленно нацеливаться на опухолевые клетки, а также запоминать эти клетки, чтобы организовать более эффективную атаку в случае возвращения рака.

Отмечая ограничения своих исследований, авторы предполагают, что в будущих исследованиях следует изучить, существуют ли другие часто мутирующие онкогены, такие как фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) или трансформирующий штамм Ak (AKT), или иммуносупрессивные внутриклеточные пути, такие как индоламин-2,3-диоксигеназа 1. (IDO), можно более эффективно воздействовать на организм с помощью dIgA, чем с помощью низкомолекулярных ингибиторов. «Нацеливание, опосредованное dIgA, вместе или в сочетании с небольшими молекулами, может иметь существенные преимущества по сравнению с малыми молекулами: во-первых, наши результаты подчеркивают специфичность этого подхода», — прокомментировали они.

https://www.genengnews.com/news/cancer-proteins-deep-within-tumor-cells-targeted-by-dimeric-antibodies/

Снимок-экрана-2023-10-31-в-21.05.09-1

микроРНК-терапия

Рак начинается, когда клетки в организме начинают бесконтрольно делиться, часто игнорируя сигналы прекратить деление или умереть, а иногда даже уклоняясь от иммунной системы. Прорывной метод лечения рака теперь атакует опухоли, заставляя раковые клетки поглощать определенный фрагмент РНК, который естественным образом подавляет деление клеток. В ходе 21-дневного исследования опухоли, подвергшиеся такому лечению, оставались того же размера, тогда как опухоли без лечения увеличились в три раза.

Новая терапия рака была разработана исследователями из Университета Пердью (Уэст-Лафайет, Индиана, США) и была опробована на мышах. Он использует систему доставки, специально нацеленную на раковые клетки, и использует специально разработанную форму микроРНК-34а, молекулу, которую сравнивают с «тормозами автомобиля» за ее способность останавливать деление клеток. МикроРНК-34а состоит из короткой двухцепочечной последовательности рибонуклеиновых кислот, соединенных вместе, как застежка-молния, вдоль сахарофосфатного остова. Две нити микроРНК застегиваются неравномерно: одна нить направляет белковый комплекс к месту назначения внутри клетки, а другая нить разрушается. В здоровых клетках наблюдается высокий уровень микроРНК-34а, однако во многих раковых клетках он значительно снижен.

Эта целевая форма микроРНК-34а не просто останавливает или обращает вспять рост опухоли; он также значительно подавляет активность как минимум трех генов — MET, CD44 и AXL, которые, как известно, способствуют развитию рака и вызывают устойчивость к другим методам лечения рака. Подавление длится минимум 120 часов. Это говорит о том, что это новое, запатентованное лечение, которое возникло в результате более чем 15-летних исследований по использованию микроРНК для борьбы с раком, может быть эффективным как в качестве самостоятельного лечения, так и в сочетании с существующими лекарствами для лечения лекарственно-устойчивого рака. Дополнительным преимуществом является то, что сконструированная микроРНК-34а спроектирована таким образом, чтобы ее не обнаруживала иммунная система, которая обычно нацеливается и разрушает двухцепочечную РНК, введенную в организм.

«Когда мы получили данные, я был в восторге. Я уверена, что этот подход лучше, чем нынешние стандарты лечения, и что есть пациенты, которым он принесет пользу», — сказала Андреа Касински, член Института исследований рака Пердью.

https://www.hospimedica.com/critical-care/articles/294799141/first-in-class-targeted-microrna-therapy-slows-cancer-tumor-growth.html

Снимок-экрана-2023-09-22-в-18.38.05

Летучие мыши реже болеют раком

Новое исследование показывает, что быстрая эволюция летучих мышей может лежать в основе их необычайной способности переносить вирусы, выживать при инфекциях и избегать рака.

Летучие мыши, как правило, имеют долгую жизнь, низкий уровень заболеваемости раком и крепкую иммунную систему. У них необычные иммунные реакции и способность переносить вирусные инфекции, такие как SARS-CoV-2.

В новом исследовании, опубликованном в журнале Genome Biology and Evolution , исследователи из лаборатории Колд-Спринг-Харбор использовали давно изученную платформу Oxford Nanopore Technologies и образцы летучих мышей из Американского музея естественной истории в Белизе, чтобы секвенировать геном двух видов летучих мышей — ямайский листонос и подбородколист Парнелла. Затем они провели комплексный сравнительный геномный анализ разнообразной коллекции летучих мышей и других млекопитающих.

Исследовательская группа обнаружила генетические адаптации в шести белках, связанных с репарацией ДНК, и в 46 белках у летучих мышей, которые связаны с подавлением рака. Эти измененные противораковые гены в группе летучих мышей более чем в два раза обогащены по сравнению с другими млекопитающими.

Понимание иммунной системы летучих мышей имеет значение для здоровья человека. В будущем определение того, как летучие мыши переносят инфекции, может помочь предотвратить вспышки болезней от животных к людям, а сравнительный геномный анализ летучих мышей может дать новое понимание причин рака и связей между раком и иммунитетом.

«Создавая эти новые геномы летучих мышей и сравнивая их с геномами других млекопитающих, мы продолжаем находить необычайные новые адаптации в противовирусных и противораковых генах», — сказал ведущий автор Армин Шебен из лаборатории Колд-Спринг-Харбор. «Эти исследования являются первым шагом на пути перевода исследований уникальной биологии летучих мышей в понимание и лечение старения и болезней, таких как рак, у людей».

https://www.laboratoryequipment.com/607277-How-Bats-Evolved-to-Avoid-Cancer/

Снимок-экрана-2023-06-27-в-10.17.15

Обнаружена связь между генетическими мутациями и метастазированием рака кишечника

Аномалии ДНК, ведущие к агрессивному распространению рака кишечника, были выявлены исследователями Университета Отаго.

Исследователи изучили 20 опухолей у пациентов с раком кишечника, второй по величине причиной смерти от рака в их регионе.

Исследование, опубликованное в журнале iScience , обнаружило изменения в ДНК пациента, которых не было в первичных опухолях или нормальной толстой кишке.

Член исследовательской группы, адъюнкт-профессор Анируддха Чаттерджи сказал, что результаты были «захватывающими» и, если они будут включены в более крупное исследование, в конечном итоге могут помочь в лечении и ведении пациентов.

Чаттерджи сказал, что команда определила аномальный эпигенетический код, связанный с метастазированием рака кишечника.

Они определили области, которые были разными и, возможно, ответственными за агрессивность рака, хотя это требовало дальнейшего изучения.

«Если это может быть вовлечено в гораздо более крупное исследование с участием населения в целом, то в будущем есть потенциал для раннего выявления метастазов, а также для раннего выявления наличия опухоли, и если это может произойти, то это может помочь в лечении и управлении. пациентов в лучшую сторону».

Чаттерджи сказал, что эти результаты добавили «инструмент», который может помочь в лечении рака у пациентов.

«Пациенты с отдаленными метастазами, такими как метастазы в печень, которые мы изучали в этой работе, к сожалению, имеют очень низкую пятилетнюю выживаемость.

«Тревожно, что заболеваемость колоректальным раком (раком кишечника) растет у людей моложе 50 лет, а также у маори и пасификов более быстрыми темпами. сказал.

Результаты были «очень интересными», и исследовательская группа почувствовала мотивацию продолжить исследование.

«Я также должен добавить, что мы проводим исследования других типов рака, таких как рак простаты и легких, и пытаемся идентифицировать и понять эпигенетический код и аномалии этих видов рака.

«Это очень захватывающая и очень новая область, область эпигенетики, и наша цель — продолжать работать в этом направлении на благо пациентов в будущем».

https://www.rnz.co.nz/news/national/492698/researchers-find-dna-abnormalities-that-could-help-fight-aggressive-cancer

Снимок экрана 2023-04-19 в 0.10.33

Древние вирусы могут помочь в лечении рака

Более 8% того, что мы считаем «человеческой» ДНК, на самом деле имеет вирусное происхождение. Тысячи лет назад эти вирусы проникли в нашу ДНК, с течением времени ассимилировались, попали под жесткий контроль и теперь служат полезным целям в нашем организме. Однако, когда клетка претерпевает опухолевую трансформацию, контроль над вирусом теряется и некоторые его фрагменты начинают воспроизводится. В свою очередь, это усиливает иммунный ответ по отношению к мутировавшим клеткам: «Иммунная система обманута, полагая, что опухолевые клетки инфицированы, и пытается уничтожить вирус, так что это своего рода система сигнализации», — сказал профессор Джордж Кассиотис, глава отдела ретровирусной иммунологии в центре биомедицинских исследований. В попытках остановить вирус, наша иммунная система уничтожает раковые клетки.
Профессор Кассиотис говорит, что это замечательная смена ролей для ретровирусов, которые в период своего расцвета «могли вызывать рак у наших предков» из-за того, как они вторгаются в нашу ДНК, но теперь защищают нас от рака. Исследователи хотят разработать вакцины, чтобы усилить иммунитет в способности находить и уничтожать эндогенные вирусы.
Доктор Клэр Бромли из Cancer Research UK сказала, что для разработки противораковой вакцины необходимы «дополнительные исследования», но «тем не менее, это исследование дополняет растущий объем исследований, которые могут однажды привести к тому, что этот инновационный подход к лечению рака станет реальностью».

https://www.bbc.com/news/health-65266256