All posts by : onco-proct@yandex.ru

Проницаемость кишечника связана с развитием колоректального рака (КРР). Зонулин, белок, способный регулировать функцию плотных контактов и проницаемость кишечника, выступает в качестве перспективного маркера для выяснения вклада бактериальной транслокации в КРР. Итальянское исследование случай-контроль включало 77 случаев КРР, 72 случая кишечной аденомы и 76 здоровых лиц (всего 148 субъектов без опухолей) в возрасте 20–85 лет. Уровни сывороточного зонулина количественно определялись с помощью набора ELISA, а копии гена 16S рРНК в крови — путем экстракции ДНК и полимеразной цепной реакции. Мы применили модели логистической регрессии, скорректированные по центру, полу, возрасту и образованию. Была обнаружена положительная связь между зонулином и риском КРР. Отношение шансов (OR) КРР для самого высокого по сравнению с самым низким терцилем зонулина по сравнению с субъектами без опухолей составило 2,36 (95% доверительный интервал, 1,14–4,86). OR были схожи при раке толстой и прямой кишки. OR рака толстой кишки для самых высоких и самых низких уровней копий генов зонулина и 16S рРНК составил 4,55.

Уровни циркулирующего зонулина были выше у пациентов с КРР по сравнению с контрольной группой без опухолей, что подтверждает гипотезу о взаимодействии дисфункции кишечного барьера и бактериальной транслокации при колоректальном канцерогенезе. Зонулин может взаимодействовать с копиями гена 16S рРНК и служить дополнительным биомаркером при оценке диагностики КРР.

https://www.nature.com/articles/s41598-024-76697-z

Иммунная система является основной целью лечения рака. Ингибиторы иммунных контрольных точек и терапия CAR- T-клетками могут значительно улучшить результаты лечения многих видов рака. Но для примерно 70% пациентов эти методы лечения не работают.

Исследователи из онкологического центра имени Рогеля при Мичиганском университете обнаружили основную причину, по которой некоторые виды рака не реагируют на иммунотерапию : переносчик метаболитов в микросреде опухоли, который блокирует ключевой тип гибели опухолевых клеток, неотъемлемый от иммунного ответа.

Исследователи идентифицировали SLC13A3 как переносчик метаболита итаконата в опухолевых клетках, который делает клетку устойчивой к ферроптозу, форме регулируемой клеточной смерти. Цзоу и его коллеги были первыми, кто сообщил, что иммунорегулируемый ферроптоз происходит в опухолевых клетках и играет ключевую роль в иммунотерапии рака, в двух предыдущих работах.

В новом исследовании, опубликованном в Cancer Cell , исследователи обнаружили, что высокий уровень SLC13A3 в образцах опухолей пациентов был связан с плохим ответом на иммунотерапию и плохой общей выживаемостью пациентов. Они проверили это на образцах опухолей пациентов с несколькими типами рака из нескольких учреждений.

Затем исследователи подтвердили результаты на моделях мышей с опухолью, в которых опухоль SLC13A3 была отключена. Удаление SLC13A3 привело к снижению развития и прогрессирования опухоли, в то время как восстановление SLC13A3 вызвало прогрессирование опухоли. Они также отметили увеличение иммунных клеток у мышей, у которых опухоль SLC13A3 была удалена, по сравнению с мышами, экспрессирующими SLC13A3.

Пойдя на шаг дальше, исследователи раскрыли механизм, который этим управляет: опухолевые клетки используют SLC13A3 для поглощения метаболита, называемого итаконатом. Затем итаконат стимулирует механизм устойчивости к ферроптозу и делает опухолевые клетки устойчивыми к ферроптозной гибели клеток, тем самым становясь невосприимчивыми к иммунотерапии.Итаконат вырабатывается макрофагами в микросреде опухоли, что означает наличие пагубного перекрестного взаимодействия между макрофагами и опухолевыми клетками через SLC13A3.

В сотрудничестве с Шаоменгом Ваном, доктором медицины, доктором философии, и его командой исследователи создали структурную модель SLC13A3 для скрининга и идентификации потенциального ингибитора SLC13A3i, который может предотвратить поглощение итаконата опухолевыми клетками и обратить вспять устойчивость к ферроптозу. Они протестировали этот ингибитор на мышах в качестве монотерапии и в сочетании с ингибитором иммунной контрольной точки. Один только ингибитор SLC13A3 обратил вспять устойчивость к ферроптозу и вылечил рак у мышей. В сочетании эти два ингибитора заблокировали прогрессирование опухоли и усилили эффективность иммунного лечения у мышей.

«Наши исследования показывают, что SLC13A3 играет ключевую роль в формировании судьбы опухолевых клеток и эффективности иммунологической терапии рака. SLC13A3 является перспективной целью для разработки клинически применимых ингибиторов SLC13A3, которые могли бы сделать иммунологическую терапию более эффективной для большего количества пациентов», — сказал Цзоу.

https://www.news-medical.net/news/20241108/Researchers-uncover-metabolic-blockade-that-impedes-cancer-treatment-response.aspx

В июле Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило первый анализ крови для использования в качестве первичного скрининга у людей со средним риском рака толстой кишки.

Тест, получивший название Shield, выявляет наличие специфических изменений в ДНК , свободно плавающей в крови (внеклеточной ДНК), которые указывают на наличие опухоли или предраковых новообразований в толстой кишке. 

Одобрение было основано на результатах исследования, в котором приняли участие около 8000 человек, в ходе которого тест выявил колоректальный рак у более чем 83% участников, у которых был обнаружен колоректальный рак при колоноскопии . Но его чувствительность для обнаружения предраковых новообразований в толстой кишке была намного ниже, всего около 13%. 

Обнаружение этих предраковых поражений, называемых аденоматозными полипами , является сильной стороной колоноскопии, поскольку врач, проводящий процедуру, может также удалить их во время той же процедуры, сказал Асад Умар, доктор ветеринарной медицины, доктор философии из отдела профилактики рака NCI , который не принимал участия в исследовании. В этом смысле, добавил доктор Умар, колоноскопия также может помочь предотвратить рак толстой кишки.

Хотя некоторые эксперты заявили, что они воодушевлены перспективой использования теста Shield для скрининга колоректального рака, они также предупредили, что пока неясно, какое место этот тест занимает в текущей парадигме скрининга этого заболевания, которая включает и другие неинвазивные варианты скрининга.

«Простой анализ крови на колоректальный рак, который можно было бы добавить к обычному медицинскому визиту, — это важный шаг к сокращению пробелов в скрининге», — сказал доктор Умар, имея в виду тот факт, что почти треть людей, имеющих право на скрининг колоректального рака, не проходят его. «Но все еще есть важные вопросы о том, как этот тест будет работать среди других доступных вариантов».

Эти неопределенности включают такие факторы, как частота, с которой людям необходимо проходить тестирование, и стоимость теста. Но в конечном итоге, подчеркнул доктор Умар, наиболее важным вопросом, на который нужно ответить, является то, «влияет ли этот тест на предотвращение смерти от рака толстой кишки».

Выход на рынок скрининга колоректального рака

Целевая группа профилактических служб США рекомендует людям в возрасте от 45 до 75 лет, которые находятся в группе среднего риска по колоректальному раку, регулярно проходить скрининг на это заболевание. Частота скрининга зависит от скринингового теста. Например, при колоноскопии, если первоначальный тест отрицательный, люди могут ждать 10 лет, чтобы пройти повторный скрининг. Для сравнения, тесты, в которых используются образцы кала, необходимо повторять каждые 1–3 года.

Показатели скрининга колоректального рака являются одними из самых высоких среди видов рака, для которых рекомендуется скрининг. Тем не менее, согласно последним данным, 30% взрослых, имеющих право на скрининг, не проходят ни один из рекомендуемых видов скрининга колоректального рака, и это заболевание остается второй по значимости причиной смерти от рака в Соединенных Штатах. 

Колоноскопия считается золотым стандартом и, безусловно, является наиболее распространенным методом скрининга колоректального рака в Соединенных Штатах. Но колоноскопия является инвазивной процедурой, с риском, хотя и низким, повреждения толстой кишки и занимает много времени, требуя целый день подготовки, что многим людям кажется неприятным. Колоноскопия также включает седацию и логистические соображения, включая необходимость поездки домой после процедуры.

Другой одобренный FDA скрининговый тест, иммунохимический тест кала (FIT), работает путем обнаружения крови в образцах кала, которые люди могут собрать дома. Один из типов теста FIT (sDNA-FIT или Cologuard) также может обнаруживать генетические изменения, связанные с колоректальным раком. 

Ни тест FIT, ни тест Cologuard не являются столь точными, как колоноскопия. И когда результаты этих тестов положительны, людям все равно приходится проходить колоноскопию, чтобы обнаружить и удалить любые потенциальные новообразования или рак. Однако оба теста более удобны и менее дороги, чем колоноскопия.  

Разработка тестов на основе анализа крови для скрининга рака является активной областью исследований, в рамках которой исследователи и компании-производители устройств разрабатывают различные способы обнаружения признаков в бесклеточной ДНК, которые потенциально могут выявлять рак на ранней стадии.  

В основе теста Shield лежит бесклеточная ДНК, которая использует ту же технологию, что и некоторые так называемые тесты на выявление множественных видов рака, разработанные и изучаемые в крупных исследованиях, включая финансируемое NCI исследование Vanguard .  Исследование, финансируемое Guardant Health, производителем теста, охватило около 23 000 человек, проходящих плановый скрининг колоректального рака с помощью колоноскопии. Из них случайным образом выбранные около 10 000 участников предоставили образец крови для исследования до колоноскопии, и исследователи смогли сравнить результаты анализа крови с результатами колоноскопии почти у 8 000 участников. 

В целом, в дополнение к 83% чувствительности для выявления колоректального рака и 13% запущенных предраковых полипов, обнаруженных при колоноскопии, тест Shield имел специфичность 90%. Это означает, что среди тех, у кого не было рака или запущенных предраковых полипов, 90% имели отрицательный результат теста. Чтобы быть полезным при скрининге, сказал доктор Умар, тест должен быть как высокочувствительным, так и высокоспецифичным. 

«Эти цифры соответствуют нашим целям эффективности скринингового теста на рак и находятся в диапазоне [показателей] других неинвазивных скрининговых тестов на колоректальный рак», — сказал Дэниел Чанг, доктор медицины, гастроэнтеролог из Массачусетской больницы общего профиля, который руководил исследованием ECLIPSE.

Чувствительность теста для обнаружения предраковых полипов ниже, чем у колоноскопии, отметил доктор Чанг. Но если люди, которые не следуют текущим рекомендациям по скринингу, захотят использовать анализ крови, продолжил он, «мы увидим более высокие показатели скрининга среди населения в целом, и это может оказать существенное влияние». 

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2024/shield-blood-test-colorectal-cancer-screening

Новые доступные анализы крови для скрининга колоректального рака звучат гораздо привлекательнее стандартной колоноскопии. Вместо очищения кишечника и прохождения инвазивной процедуры, тесты требуют только простого забора крови. Но эффективны ли тесты?

Исследование, проведенное учеными из Стэнфордского медицинского центра, пришло к выводу, что новые тесты идеально подходят для людей, которые избегают других видов скрининга колоректального рака .

Однако если слишком много людей, которые прошли бы колоноскопию или анализы кала, перейдут на анализы крови, уровень смертности от колоректального рака вырастет. Поскольку более устоявшиеся колоноскопии и анализы кала более эффективны в выявлении ранних форм рака и предраковых полипов, чем новые анализы крови, их долгосрочное воздействие, как ожидается, будет существенно больше, чем у анализов крови, обнаружили исследователи.

«Первое поколение анализов крови — это действительно впечатляющее достижение в парадигме скрининга колоректального рака», — сказал Ури Ладабаум, доктор медицины, профессор гастроэнтерологии и первый автор статьи , которая будет опубликована 28 октября в журнале Annals of Internal Medicine .

«Но на данный момент, если вы готовы и можете сделать колоноскопию или анализ кала, не переходите на анализ крови».

Ладабаум также отметил, что на уровне населения анализы крови будут эффективны для снижения смертности от колоректального рака только в том случае, если люди, которые регулярно проходят тест каждые три года, впоследствии согласятся пройти повторную колоноскопию, если анализ крови покажет положительный результат.

Взвешивание вариантов

При нынешних показателях скрининга среди населения колоректальный рак в какой-то момент жизни будет диагностирован примерно у 4% всех взрослых американцев.

Регулярный скрининг может помочь выявить ранние формы рака и предраковые полипы и снизить риск развития и смерти от колоректального рака. Целевая группа профилактических услуг США рекомендует всем взрослым в возрасте от 45 до 75 лет проходить скрининг на колоректальный рак.

В течение десятилетий скрининг требовал либо колоноскопии раз в десятилетие, при которой тонкая гибкая трубка с камерой используется для осмотра толстой кишки человека, либо анализа кала каждые один-три года. Во время колоноскопии врачи могут не только обнаружить колоректальный рак, но и удалить предраковые полипы, которые могут перерасти в рак.

«Это делает колоноскопию уникальным методом скрининга рака, поскольку у вас также есть возможность профилактики рака», — сказал Ладабаум. «Несмотря на это, есть много людей, которые вообще не проходят скрининг или не проходят его так часто, как следовало бы».

Данные показывают, что примерно каждый третий взрослый американец в рекомендуемом возрастном диапазоне никогда не проходил скрининг на колоректальный рак, поэтому врачи надеются, что новые методы смогут побудить их пройти скрининг.

В 2014 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило первый многоцелевой колоректальный скрининговый тест на основе кала, в котором кал, собранный пациентом дома раз в один-три года, анализируется на наличие небольших количеств ДНК крови или рака. Этим летом Управление по контролю за продуктами и лекарствами одобрило новый метод, который ищет кусочки ДНК рака, циркулирующие в кровотоке человека. Эти тесты первого поколения на основе крови не диагностируют предраковые полипы должным образом.

«Это время повышенного интереса к области скрининга колоректального рака. Парадигма скрининга может измениться», — сказал Ладабаум. «Но проведение рандомизированного контролируемого исследования, напрямую сравнивающего эти новые скрининговые тесты в долгосрочной перспективе, нецелесообразно, что ставит пациентов в затруднительное положение, когда они взвешивают свои варианты».

Сравнение эффективности

Ладабаум и его коллеги собрали ранее опубликованные данные по шести коммерчески доступным или находящимся в разработке скрининговым тестам на основе крови и кала, а также по колоноскопии золотого стандарта. Используя эти данные, они смоделировали относительную частоту колоректального рака и смертей среди 100 000 людей со средним риском, которые использовали каждый подход к скринингу.

Они определили, что среди 100 000 человек, проходящих колоноскопию каждые 10 лет, у 1 543 разовьется колоректальный рак, а 672 умрут от этой болезни. Для тестов на основе кала каждые один-три года (в зависимости от теста) заболеваемость колоректальным раком составила от 2 181 до 2 498 случаев на 100 000 человек, а количество смертей — от 904 до 1 025. Для новых анализов крови, которые рекомендуется проводить каждые три года, количество случаев составило от 4 310 до 4 365, а количество смертей — от 1 604 до 1 679 — примерно в два с половиной раза больше, чем в группе, прошедшей колоноскопию.

Среди тех, кто не прошел скрининг, у 7470 человек разовьется рак, а 3624 человека умрут от него.

Более того, когда группа проанализировала затраты, связанные с каждым тестом, они обнаружили, что колоноскопия и анализы кала оказались более экономически эффективными, чем анализы крови.

«Анализы крови, безусловно, намного лучше, чем ничего, но вы ухудшите результаты для населения и увеличите расходы на здравоохранение, если увидите, как люди переходят с колоноскопии на анализы крови первого поколения», — сказал Ладабаум.

https://medicalxpress.com/news/2024-10-dont-colonoscopy-blood-based-colon.html

Передовые исследования выявили, как хронический стресс нарушает баланс микробиоты кишечника, ускоряя прогрессирование колоректального рака (КРР), что открывает новые возможности для профилактики и лечения КРР.

Устранив определенные кишечные бактерии и вызвав стресс, исследователи смогли сделать вывод о связи между стрессом и микробиотой кишечника при прогрессировании колоректального рака, определив определенный вид бактерий в качестве потенциальной терапевтической цели.

Представляя исследование на Неделе UEG 2024 , ведущий исследователь доктор Цин Ли объяснил: «В нашем исследовании мы использовали коктейль из антибиотиков (ванкомицин, ампициллин, неомицин и метронидазол) для уничтожения микробиоты кишечника, а затем провели трансплантацию фекальной микробиоты, чтобы выяснить, необходима ли микробиота кишечника для ускорения прогрессирования колоректального рака при хроническом стрессе».

Результаты показали, что хронический стресс не только усиливает рост опухолей , но и снижает количество полезных кишечных бактерий, особенно рода Lactobacillus, которые необходимы для здорового иммунного ответа против рака.

Доктор Ли отметил: «Прогрессирование колоректального рака, связанное со стрессом, можно объяснить сокращением количества полезных кишечных бактерий, поскольку это ослабляет иммунный ответ организма на рак. Lactobacillus, чувствительные к ванкомицину и ампициллину, были истощены как в контрольной, так и в стрессовой группе из-за приема коктейля из антибиотиков. Это истощение подчеркивает их решающую роль в поддержании здоровья кишечника и их потенциальную связь с прогрессированием колоректального рака в условиях хронического стресса».

Для дальнейшего изучения влияния Lactobacillus на уровень Т-клеток CD8 ⁺ , которые играют решающую роль в противоопухолевом иммунитете организма, и прогрессирование колоректального рака, исследователи добавляли Lactobacillus мышам во время хронического стресса и наблюдали снижение образования опухолей.

Доктор Ли заявил: «Благодаря анализу кала мы обнаружили, что Lactobacillus plantarum (L. plantarum) специфически регулирует метаболизм желчных кислот и усиливает функцию Т-клеток CD8 ⁺ . Это показывает, как Lactobacillus может усиливать противоопухолевый иммунитет».

Доктор Ли пояснил, что в ходе исследования были получены и неожиданные результаты.

«Изначально мы думали, что L. plantarum может усилить противоопухолевую иммунную функцию Т-клеток CD8 ⁺ путем инициирования выработки метаболитов, как предполагают предыдущие результаты. Однако наши тесты in vitro показали, что кондиционированная среда из L. plantarum не оказала существенного стимулирующего воздействия на Т-клетки CD8 ⁺ для выработки таких ключевых метаболитов. Это указывает на то, что L. plantarum могут потребоваться вещества в кишечной среде для усиления противоопухолевой активности Т-клеток CD8 ⁺ ».

Потенциал терапии на основе Lactobacillus в лечении пациентов, особенно тех, кто страдает от хронического стресса, является многообещающим. «Сочетание традиционных противоопухолевых препаратов с добавками L. plantarum может стать жизнеспособной терапевтической стратегией для пациентов с колоректальным раком, связанным со стрессом», — сказал доктор Ли.

CRC является серьезной проблемой здравоохранения в Европе и является вторым по распространенности видом рака и второй по значимости причиной смерти от рака. Прогнозируется, что его заболеваемость значительно возрастет в следующем десятилетии из-за старения населения , нездорового питания, физической неактивности и ожирения.

В дальнейшем исследовательская группа планирует собрать образцы кала и опухолей у пациентов с КРР, чтобы проанализировать изменения в микробиоте кишечника у людей с хроническим стрессом и без него. «Наша цель — проверить, значительно ли снижается уровень L. plantarum у пациентов с КРР, находящихся в состоянии стресса, и изучить его связь с противоопухолевыми иммунными клетками», — поделился доктор Ли.

В этом исследовании подчеркивается сложная взаимосвязь между стрессом, микробиотой кишечника и колоректальным раком, что позволяет предположить, что стратегии восстановления здоровья кишечника могут играть решающую роль в лечении онкологических заболеваний, особенно у пациентов, испытывающих хронический стресс .

«Восстановление полезных бактерий в кишечнике, таких как Lactobacillus, может усилить естественную защиту организма от колоректального рака», — заключил доктор Ли.

https://medicalxpress.com/news/2024-10-chronic-stress-colorectal-cancer-disrupting.html

Новая база данных всех пациентов с синдромом Линча направлена ​​на улучшение лечения и профилактики для лиц с высоким риском развития рака.

Синдром Линча — это наследственное генетическое заболевание, которое значительно увеличивает риск рака, включая повышенный риск рака кишечника в течение жизни до 80%, и может привести к возникновению рака на два десятилетия раньше, чем в общей популяции.

Ранее отсутствие доступа к объединенным больничным и геномным данным препятствовало исследованию этого заболевания и его результатов.

Для решения этой проблемы Национальная служба регистрации заболеваний (NDRS), Альянсы служб геномной медицины NHS (GMSA) и Региональные службы клинической генетики NHS совместно с исследователями из Института исследований рака в Лондоне создали первый в Великобритании комплексный реестр базы данных для пациентов с синдромом Линча.

Английский национальный реестр синдрома Линча, описанный в статье в журнале eClinicalMedicine , можно связать с Национальным набором данных регистрации онкологических заболеваний, чтобы диагностику , лечение и результаты лечения рака можно было сопоставить с геномными данными пациентов с синдромом Линча.

Этот богатый клиническими данными источник будет изучен исследователями из Института исследований рака (ICR) и других организаций с целью поиска индивидуальных стратегий профилактики и лечения рака, которые могли бы значительно улучшить результаты лечения пациентов с синдромом Линча.

База данных будет гарантировать, что все пациенты с синдромом Линча будут вызваны на регулярный скрининг рака кишечника для выявления заболевания на ранних стадиях, когда лечение более успешно. Кроме того, исследователи смогут находить пациентов, которые подходят для клинических испытаний , ускоряя процесс и гарантируя, что лечение может быть достигнуто пациентами быстрее.

База данных по синдрому Линча, собирая данные со всей Англии, позволит выявить региональные различия в доступности и качестве медицинской помощи, которую получают пациенты, а также результаты их лечения.

База данных содержит более 9000 индивидуальных пациентов с синдромом Линча, и она была разработана таким образом, чтобы врачи могли легко добавлять любых пациентов, которым будет поставлен диагноз в будущем. Ожидается, что это число увеличится, поскольку NHS разворачивает тестирование на опухоль синдрома Линча для всех, у кого диагностирован рак кишечника или эндометрия, при этом диагноз синдрома Линча не только помогает направлять более персонализированное лечение рака, но и позволяет их семьям и родственникам также предлагать тестирование.

Доктор Люси Лунг, научный сотрудник по трансляционной генетике рака в Институте исследований рака в Лондоне, сказала: «Такие крупные базы данных имеют огромную ценность. Централизуя генетические данные пациентов вместе с подробной информацией о диагностике рака и лечении, которое получили эти пациенты, исследователи получат важные сведения о синдроме Линча. Это откроет новые возможности для точной медицины и профилактики, в конечном итоге улучшая жизнь пациентов, живущих с этим заболеванием».

База данных будет служить образцом для других условий.

Профессор Клэр Тернбулл, профессор трансляционной генетики рака в Институте исследований рака в Лондоне и консультант по клинической генетике рака в Royal Marsden NHS Foundation Trust, сказала:

«Это первый реестр в Великобритании, который собирает данные обо всех пациентах, у которых по всей стране выявлено определенное генетическое заболевание. Мы уверены, что это послужит основой для создания будущих реестров других заболеваний, для которых уже существуют научно обоснованные вмешательства по скринингу и снижению риска».

Одним из 9000 человек в Английском национальном реестре синдрома Линча является Кара Хуф. У Кары диагностировали рак кишечника в 2016 году в возрасте 32 лет. Во время лечения биопсия опухоли показала, что у нее может быть синдром Линча. После простого анализа крови это подтвердилось, и в 2021 году ей поставили диагноз рак матки.

Кара сказала: «Диагноз синдрома Линча может пугать, и он сопровождается множеством эмоциональных решений — например, решением, которое я приняла, сделать профилактическую операцию по удалению яичников, чтобы снизить риск повторного заболевания раком. Но для меня знание того, что у меня синдром Линча, означает, что есть возможность раннего вмешательства. Это дает мне надежду, что исследователи будут использовать эту базу данных для поиска целенаправленных, более эффективных методов лечения, так что однажды диагноз синдрома Линча может оказаться не таким пугающим».

Доктор Стивен Харди, руководитель отдела геномики и редких заболеваний Национальной службы регистрации заболеваний, сказал: «Национальный реестр Линча — это фантастическое достижение, которое отражает огромные совместные усилия сообществ клинической геномики и онкологии. Впервые мы можем посмотреть на показатели диагностики и на то, как они могут различаться по стране, а также обеспечить пациентам Линча доступ к колоноскопическому наблюдению, поделившись информацией с национальной программой скрининга рака кишечника NHS».

Доктор Кевин Монахан, соруководитель Национального проекта по трансформации синдрома Линча, сказал: «Диагноз синдрома Линча открывает много возможностей для профилактики рака кишечника, гинекологических и других органов. Однако мы должны знать, у кого есть это заболевание, чтобы мы могли предоставить им жизненно важные вмешательства, такие как колоноскопия и профилактическая хирургия. Вот почему Национальный реестр Линча является таким огромным шагом вперед, он меняет правила игры для людей с синдромом Линча и их семей».

https://medicalxpress.com/news/2024-10-lynch-syndrome-patient-database-genetic.html

Мутации в гене TET2 ранее связывали с раком . Теперь ученые, возможно, разгадали загадку, почему существует эта связь, а это означает набор новых целей для лечения рака.

Исследовательская группа в США начала искать ответы в альтернативном месте, переключив свое внимание с ДНК на РНК (которая помогает выполнять генетические инструкции ДНК и производить белки).

Оказывается, TET2 оказывает значительное влияние на процесс РНК, называемый метилированием , который влияет на то, как ДНК упаковывается в блоки, называемые хроматином . Рак может начаться, когда происходят ошибки в этой части «невероятно сложного танца» упаковки и разворачивания белка внутри наших клеток.

«Это концептуальный прорыв», — говорит биохимик Чуан Хэ из Чикагского университета.

«Это не только открывает цели для терапии ряда заболеваний, но и вносит вклад в общую картину регуляции хроматина в биологии. Мы надеемся, что влияние на реальный мир будет очень значительным».

Мутации в генах, связанных с TET2, наблюдаются в 60 процентах случаев лейкемии, и их также связывают с другими типами рака .

Опираясь на предыдущие работы по изучению того, как ДНК и РНК объединяются для создания белков посредством экспрессии генов, исследователи использовали ряд передовых методов редактирования и анализа генов в лабораторных условиях, чтобы изучить связь между TET2 и метилированием РНК.

Команда выявила модификацию РНК, называемую m ⁵ C, которая привлекает белок MBD6, который затем контролирует упаковку хроматина.

На ранних этапах жизни TET2 помогает развивающимся клеткам, делая хроматин более доступным, поддерживая экспрессию генов, чтобы стволовые клетки могли стать другими типами клеток. У взрослых TET2 ужесточает контроль, ограничивая MBD6. Если этот контроль теряется, биологическая производственная линия может начать выходить из строя.

«Если у вас мутация TET2 , вы заново открываете этот путь роста, который в конечном итоге может привести к раку, особенно в крови и мозге, поскольку этот путь, по-видимому, является наиболее важным для развития крови и мозга», — объясняет Хе.

Дальнейшие лабораторные тесты показали, что при блокировке MBD6 клетки лейкозного рака погибали. Это дает экспертам новую цель для противораковых препаратов. Разработка методов лечения с таким же эффектом будет иметь огромный потенциал.

«Мы надеемся, что сможем получить от этого волшебное средство, позволяющее избирательно избавляться только от раковых клеток, воздействуя на этот конкретный путь», — говорит Хе.

У пожилых людей мутации TET2 также связаны с более высоким риском воспалительных заболеваний, таких как болезни сердца, инсульт и диабет .

Это происходит потому, что клетки крови с мутациями TET2 становятся воспалительными, увеличивая нагрузку на различные области тела. Лечения, полученные в результате этого исследования, также могут быть использованы в качестве профилактической меры для этих состояний.

«Сейчас я не могу ничего прописать этим пациентам, потому что у них пока нет рака, но если бы мы могли устранить эти мутантные клетки, мы могли бы улучшить их жизнь», — говорит онколог Канер Сайгин из Чикагского университета.

https://www.sciencealert.com/study-reveals-how-major-cancer-causing-mutation-triggers-disease

Генетическое подтверждение предполагаемого диагноза «наследственный колоректальный рак» имеет большое значение для оказания медицинской помощи затронутым семьям. Однако многие из вариантов, выявленных в известных генах, в настоящее время не могут быть классифицированы с уверенностью в отношении их причинной роли в образовании опухолей.

Под руководством Института генетики человека при Университетской клинике Бонна (UKB) международная группа исследователей разработала критерии классификации, специфичные для генов, с помощью которых можно переоценить медицинскую значимость значительной доли неясных вариантов. Результаты исследования опубликованы в журнале Genetics in Medicine .

Семьи с наследственными опухолевыми синдромами подвержены высокому риску возникновения определенных видов рака, таких как колоректальный рак или рак молочной железы. Для многих более распространенных наследственных опухолевых синдромов доступны очень эффективные, интенсивные и ранние программы наблюдения и другие профилактические меры. Поэтому своевременное выявление и надежная диагностика наследственной предрасположенности чрезвычайно важны для затронутых семей.

Редкие варианты генов с неясной связью с образованием опухолей

Однако в результате все более всеобъемлющего генетического тестирования в ответственных генах обнаруживаются все более редкие генетические варианты , причинное значение которых для развития опухолей в настоящее время все еще неясно. Их называют вариантами неопределенного значения (VUS). В результате среди генетических вариантов, перечисленных в публичных международных базах данных (особенно ClinVar), в некоторых генах более 50% вариантов теперь являются VUS.

Возможное облегчение состояния носителей редких вариантов генов

В Центре наследственных опухолевых заболеваний UKB исследователи годами работают над выявлением новых генетических причин наследственных опухолевых заболеваний. С этой целью исследовательская группа под руководством профессора Стефана Аретца сотрудничала с международной и многопрофильной группой экспертов, состоящей из врачей и биологов. Группа разработала и проверила конкретные критерии классификации для оценки вариантов в гене APC.

Наследственные генетические изменения в APC являются причиной семейного аденоматозного полипоза (FAP), одной из наиболее распространенных причин наследственного колоректального рака или наследственного полипозного заболевания желудочно-кишечного тракта. «Разработанные критерии геноспецифической классификации позволят переклассифицировать значительную часть VUS гена APC в медицински значимую категорию», — объясняет Спайер. «Мы ожидаем, что большая часть VUS будет оценена как безвредные, редкие варианты. Это может затем избавить всех носителей этих вариантов во всем мире».

«Исследование стало возможным только благодаря нашему прекрасному всемирному научному сетевому взаимодействию и созданию международного комитета по оценке вариантов , которую мы провели, в частности, совместно с Международным обществом наследственных опухолей желудочно-кишечного тракта (InSiGHT) и Clinical Genome Resource (ClinGen)», — говорит профессор Аретц. «Я хотел бы подчеркнуть тесное сотрудничество с доктором Сяоюй Инь из Мельбурна, Австралия, во время ее шестимесячного пребывания в качестве приглашенного ученого в UKB».

Впоследствии исследователи из Бонна планируют провести обширное исследование по реклассификации, чтобы переоценить, если это возможно, все ранее известные VUS в гене APC с точки зрения их релевантности. Работа также послужит модельным проектом для аналогичных подходов с другими генами рака.

«Эти варианты не могут быть использованы для постановки диагноза, и их нельзя использовать для тестирования здоровых людей из группы риска; с другой стороны, они часто создают большую неопределенность, поскольку носители VUS могут быть подвержены повышенному риску опухолей», — говорит первый автор доктор Изабель Спайер из Института генетики человека. «Таким образом, выяснение причинной роли VUS в предрасположенности к раку напрямую способствует улучшению ухода за пациентами»
https://medicalxpress.com/news/2023-12-criteria-rare-genetic-variants-hereditary.html