По оценкам, в 2020 году во всем мире произойдет более 1,9 миллиона новых случаев колоректального рака (включая анус) и 935 000 случаев смерти, что составляет примерно один из каждых 10 случаев рака и смертей. В целом колоректальный занимает третье место по заболеваемости, но второе по смертности. Природная или приобретенная резистентность к химиотерапии приводит к рецидиву заболевания у многих пациентов с КРР, что представляет собой неудовлетворенную клиническую потребность.
Химиотерапия атакует клетки, которые бесконтрольно размножаются. Однако некоторые опухолевые клетки могут остановить клеточный цикл, чтобы избежать гибели клеток, вызванной терапией. Эти клетки не только приобретают хеморезистентность, используя этот немутационный механизм, но они также могут повторно войти в клеточный цикл — даже спустя годы после лечения — и нанести ущерб, посеяв рецидив заболевания.Результаты исследования, проведенного под руководством Гектора Г. Палмера, главного исследователя Института онкологии Валь д’Эброн (VHIO, кампус Валь д’Эброн) по стволовым клеткам и раковой группе, и Изабель Пуч, старшего научного сотрудника той же группы, опубликованные в журнале Cell Reports , определили фактор DPPA3 (связанный с развитием плюрипотентности 3) как регулятор «медленной цикличности» и химиорезистентности при колоректальном раке. «Большинство пациентов с колоректальным раком относительно быстро приобретают химиорезистентность, что в конечном итоге приводит к рецидиву заболевания», — утверждает Гектор Г. Палмер. «Одно из наших направлений исследований сосредоточено на выявлении новых механизмов, регулирующих прогрессирование заболевания и приобретенную устойчивость, с целью поиска новых биомаркеров и терапевтических целей против рецидива рака».Настоящее исследование является результатом диссертационной работы Эстефании Куэсты и Кандиды Салванс, исследователей стволовых клеток и онкологической группы VHIO.«Мы изучали сверхэкспрессию DPPA3 в образцах пациентов с первичным и метастазирующим колоректальным раком», — говорит Эстефания Куэста, первый автор этого исследования вместе с Кандидой Сальванс, — «и заметили, что у пациентов с высоким уровнем DPPA3 рецидивы наблюдались чаще, чем у пациентов без него».«Поэтому сверхэкспрессия DPPA3 является прогностическим фактором рецидива заболевания, обусловленным клеточной пластичностью, а не генетическими изменениями. Кроме того, высокие уровни DPPA3, наблюдаемые в первичных опухолях, не были обнаружены в метастазах, что позволяет предположить, что DPPA3 деактивируется в какой-то момент во время прогрессирования заболевания, что позволяет химиорезистентные метастатические клетки вновь вступают в цикл пролиферации».Исследователи рассмотрели две возможные стратегии, направленные на борьбу с рецидивом заболевания. «С одной стороны, мы предположили, что блокада DPPA3 во время лечения химиотерапией может предотвратить переход клеток в спящее состояние и, таким образом, оставаться чувствительными к терапии. Вторая потенциальная стратегия может заключаться в поддержании сверхэкспрессии DPPA3 после лечения, чтобы остановить повторное восстановление спящих клеток. вход в клеточный цикл, приводящий к рецидиву», — объясняет Изабель Пуч.Однако, согласно компьютерным моделям, из-за его неупорядоченной структуры в настоящее время невозможно создать агент, который связывается и ингибирует фактор DPPA3. «Поэтому, стремясь косвенно блокировать DPPA3, мы изучили уязвимости клеток, экспрессирующих этот фактор», — добавляет Палмер.Группа стволовых клеток и рака VHIO разработала две клеточные модели, которые повторяют особенности опухолей пациентов, экспрессирующих высокие уровни DDPA3 и устойчивых к химиотерапии. «Используя эти модели, мы обнаружили, что ось гипоксия-DPPA3 — порочная петля обратной связи, где повышенные уровни белка HIF1, ключевого регулятора гипоксии, поддерживают высокие уровни DPPA3 и наоборот — позволяют опухолевым клеткам оставаться в спящем состоянии. состояние и приобрести устойчивость к химиотерапии», — говорит Кандида Салванс.Исследователи теперь описали, что сверхэкспрессия DPPA3 предсказывает химиорезистентность и рецидив заболевания у пациентов с CRC, и определили HIF1 в качестве потенциальной терапевтической мишени для дезактивации спящего состояния клеток CRC и повышения их чувствительности к химиотерапии.Принудительное пробуждение для борьбы со спящими раковыми клетками. Обнаружив этот механизм и учитывая токсичность, связанную в настоящее время с ингибиторами HIF1, следующим шагом будет «использование этих клеточных моделей для определения других подходов, которые позволят разорвать порочный круг между DPPA3 и HIF1 и, таким образом, повысить чувствительность раковых клеток к химиотерапии», добавляет Пуиг. «Используя мышиных аватаров, было бы интересно доклинически оценить эффективность сочетания ингибирования DPPA3-HIF1 с химиотерапией в ксенотрансплантатах, сверхэкспрессирующих DPPA3», — заключает Гектор Г. Палмер.https://medicalxpress.com/news/2023-10-dormant-cancer-cells-chemoresistance-colorectal.html