Исследователи во главе с командой из Медицинской школы Университета Дьюка разработали подход к лечению рака, который они описывают как более точный, долгосрочный и менее токсичный, чем существующие методы лечения. Новая технология использует димерные антитела IgA (dIgA) для нацеливания и уничтожения молекул, способствующих развитию опухоли, находящихся глубоко внутри раковых клеток, которые долгое время ускользали от существующих вариантов лечения, включая терапию антителами IgA.
Ранние эксперименты команды на мышах с раком легких и толстой кишки показали, что лечение с использованием антител приводило к заметному снижению роста опухоли и было связано с минимальными побочными эффектами. «Это исследование, подтверждающее концепцию, но результаты очень многообещающие», — сказал исследователь-иммунолог Хосе Рамон Конехо-Гарсия, доктор медицинских наук, научный сотрудник Университета Дьюка по науке и технологиям в Департаменте интегративной иммунобиологии. «Мы считаем, что это лечение можно использовать для борьбы с широким спектром раковых мутаций».
Конехо-Гарсия и его коллеги сообщили о своих исследованиях в области иммунологии в статье под названием « Нацеливание на внутриклеточные онкопротеины с помощью димерного IgA способствует изгнанию из цитоплазмы и иммуноопосредованному контролю эпителиального рака ». В своей статье команда пришла к выводу: «Наши результаты дают обоснование для разработки терапевтических средств на основе dIgA для нейтрализации различных внутриклеточных антигенов при раке человека и других заболеваниях».
«KRAS считается наиболее распространенным мутировавшим онкогеном, вызывающим рак у человека», — пишут авторы. «Мутации KRAS особенно часто встречаются при раке поджелудочной железы, колоректальном раке, немелкоклеточном раке легких и раке эндометрия, общее количество случаев которых составляет более 50 000 случаев ежегодно». Одна мутация KRAS, KRAS G12D (KRAS G12D ), является известным возбудителем самых смертоносных видов рака.
Существующие методы лечения рака могут оказаться палкой о двух концах: они не только убивают раковые клетки, но и наносят ущерб здоровым клеткам. Недавно опубликованное исследование авторов было сосредоточено на использовании определенного типа антител, называемого димерным IgA (dIgA). В то время как мономерный IgA обнаруживается в сыворотке, на поверхности слизистых оболочек, IgA преимущественно обнаруживается в виде димера и связывается с полимерным рецептором иммуноглобулина (PIGR), экспрессируемым на поверхности эпителиальных клеток слизистой оболочки. Это связывание запускает процесс, называемый трансцитозом, который транспортирует комплекс PIGR:антитело через эпителиальные клетки в жидкости слизистой оболочки. Ранее команда показала, что PIGR экспрессируется при некоторых видах рака у человека и обеспечивает трансцитоз dIgA через опухолевые клетки. Для своей недавно опубликованной работы исследователи разработали рекомбинантный dIgA, нацеленный на KRAS G12D .
Эксперименты in vitro показали, что рекомбинантный мутационно-специфичный dIgA может связываться с мутировавшим KRAS G12D в раковых клетках, нейтрализуя его, но также выводя за пределы опухолевой клетки посредством трансцитоза, останавливая рост опухоли. «В совокупности эти результаты показывают, что dIgA, проникающий в опухолевые клетки, действительно может воздействовать на специфические мутации KRAS внутри опухолевых клеток (например, рака яичников), что приводит к внутриклеточному снижению уровней и изгнанию онкодрайвера за пределы опухолевой клетки, без очевидных эффектов в немутированных эпителиальных клетках KRAS. клетки», — написали они.
При тестировании на мышах KRAS G12D -специфическое антитело оказалось более эффективным в уменьшении раковых опухолей, чем текущие методы лечения в клинических испытаниях. Лечение малыми молекулами часто с трудом достигает определенных раковых клеток, имеет короткий период полураспада и может вызывать побочные эффекты. «Эти эксперименты подтверждают способность dIgA, проникающего в опухолевые клетки, специфически воздействовать на мутировавшие онкодрайверы внутри клеток карциномы in vivo», — заявили ученые.
Кроме того, исследователи сообщили об аналогичных результатах in vitro, используя dIgA, нацеленный на внутриклеточную раковую мутацию IDH1 R132H, обнаруженную глубоко внутри раковых клеток.
По мнению исследователей, антитела IGA имеют потенциал для использования в качестве таргетной терапии против устойчивых мутаций, вызывающих распространенные агрессивные виды рака, особенно эпителиальный рак, такой как рак яичников, кожи, толстой кишки, шейки матки, простаты, молочной железы и легких. «Вместе с данными по нацеливанию на опухоли легких с мутацией KRAS эти результаты подтверждают возможность нацеливания на карциномы множественного гистологического происхождения и различных мутировавших онкодрайверов с использованием антиген-специфического dIgA», — заявили исследователи. «Учитывая, что PIGR экспрессируется в большинстве эпителиальных злокачественных новообразований, но только на более низких уровнях при неэпителиальном раке, этот механизм может быть актуален для большинства эпителиальных раков человека. Сюда следует включать устойчивые опухоли, такие как рак поджелудочной железы или мелкоклеточный рак легких, которые, как показывают наши данные, квазиуниверсально экспрессируют PIGR».
«Это новый способ воздействия на опухолевые клетки с использованием антител, которые исключительно специфичны к точечным мутациям, или молекул, которые действительно опухолеспецифичны», — сказал Конехо-Гарсия. «Нейтрализуя их и гарантируя, что эти молекулы, способствующие развитию опухоли, будут изгнаны за пределы клетки, мы можем остановить рост опухоли».
Ученые изо всех сил пытались нацелиться на мутировавший белок KRAS, но новые результаты показывают, что уникально разработанное антитело может достигать этих внутриклеточных молекул. Результаты предлагают стратегию разработки будущих методов лечения рака, которые будут более адаптированы, уменьшая вред здоровым клеткам и улучшая качество жизни пациентов. Исследователи совершенствуют антитело, чтобы облегчить его производство и введение пациентам, с целью в конечном итоге протестировать его в клинических испытаниях.
Более того, Конехо-Гарсия отметила: «Иммунная система — единственная система в организме, которая обладает двумя ключевыми свойствами, которые делают ее идеальной для лечения рака: специфичность и память». Иммунная система может целенаправленно нацеливаться на опухолевые клетки, а также запоминать эти клетки, чтобы организовать более эффективную атаку в случае возвращения рака.
Отмечая ограничения своих исследований, авторы предполагают, что в будущих исследованиях следует изучить, существуют ли другие часто мутирующие онкогены, такие как фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) или трансформирующий штамм Ak (AKT), или иммуносупрессивные внутриклеточные пути, такие как индоламин-2,3-диоксигеназа 1. (IDO), можно более эффективно воздействовать на организм с помощью dIgA, чем с помощью низкомолекулярных ингибиторов. «Нацеливание, опосредованное dIgA, вместе или в сочетании с небольшими молекулами, может иметь существенные преимущества по сравнению с малыми молекулами: во-первых, наши результаты подчеркивают специфичность этого подхода», — прокомментировали они.