Иммунная система является основной целью лечения рака. Ингибиторы иммунных контрольных точек и терапия CAR- T-клетками могут значительно улучшить результаты лечения многих видов рака. Но для примерно 70% пациентов эти методы лечения не работают.
Исследователи из онкологического центра имени Рогеля при Мичиганском университете обнаружили основную причину, по которой некоторые виды рака не реагируют на иммунотерапию : переносчик метаболитов в микросреде опухоли, который блокирует ключевой тип гибели опухолевых клеток, неотъемлемый от иммунного ответа.
Исследователи идентифицировали SLC13A3 как переносчик метаболита итаконата в опухолевых клетках, который делает клетку устойчивой к ферроптозу, форме регулируемой клеточной смерти. Цзоу и его коллеги были первыми, кто сообщил, что иммунорегулируемый ферроптоз происходит в опухолевых клетках и играет ключевую роль в иммунотерапии рака, в двух предыдущих работах.
В новом исследовании, опубликованном в Cancer Cell , исследователи обнаружили, что высокий уровень SLC13A3 в образцах опухолей пациентов был связан с плохим ответом на иммунотерапию и плохой общей выживаемостью пациентов. Они проверили это на образцах опухолей пациентов с несколькими типами рака из нескольких учреждений.
Затем исследователи подтвердили результаты на моделях мышей с опухолью, в которых опухоль SLC13A3 была отключена. Удаление SLC13A3 привело к снижению развития и прогрессирования опухоли, в то время как восстановление SLC13A3 вызвало прогрессирование опухоли. Они также отметили увеличение иммунных клеток у мышей, у которых опухоль SLC13A3 была удалена, по сравнению с мышами, экспрессирующими SLC13A3.
Пойдя на шаг дальше, исследователи раскрыли механизм, который этим управляет: опухолевые клетки используют SLC13A3 для поглощения метаболита, называемого итаконатом. Затем итаконат стимулирует механизм устойчивости к ферроптозу и делает опухолевые клетки устойчивыми к ферроптозной гибели клеток, тем самым становясь невосприимчивыми к иммунотерапии.Итаконат вырабатывается макрофагами в микросреде опухоли, что означает наличие пагубного перекрестного взаимодействия между макрофагами и опухолевыми клетками через SLC13A3.
В сотрудничестве с Шаоменгом Ваном, доктором медицины, доктором философии, и его командой исследователи создали структурную модель SLC13A3 для скрининга и идентификации потенциального ингибитора SLC13A3i, который может предотвратить поглощение итаконата опухолевыми клетками и обратить вспять устойчивость к ферроптозу. Они протестировали этот ингибитор на мышах в качестве монотерапии и в сочетании с ингибитором иммунной контрольной точки. Один только ингибитор SLC13A3 обратил вспять устойчивость к ферроптозу и вылечил рак у мышей. В сочетании эти два ингибитора заблокировали прогрессирование опухоли и усилили эффективность иммунного лечения у мышей.
«Наши исследования показывают, что SLC13A3 играет ключевую роль в формировании судьбы опухолевых клеток и эффективности иммунологической терапии рака. SLC13A3 является перспективной целью для разработки клинически применимых ингибиторов SLC13A3, которые могли бы сделать иммунологическую терапию более эффективной для большего количества пациентов», — сказал Цзоу.