Предыдущие исследования связывали высокий уровень холестерина в крови с различными видами рака, включая колоректальный рак. Однако до сих пор не ясно, может ли снижение уровня холестерина предотвратить колоректальный рак. Теперь исследователи из Weill Cornell Medicine обнаружили у мышей труднообнаружимые предраковые поражения прямой кишки, известные как зубчатые полипы, а агрессивные опухоли, которые развиваются из них, в значительной степени зависят от повышенного производства холестерина. Их открытие указывает на возможность использования препаратов, снижающих уровень холестерина, для предотвращения или лечения таких опухолей.
«Метаболические и сигнальные пути, регулирующие возникновение и прогрессирование агрессивного мезенхимального колоректального рака (КРР) по зубчатому пути, в значительной степени неизвестны», — пишут исследователи. «Хотя относительно хорошо охарактеризованы как мутантные виды рака BRAF, их плохой ответ на текущую таргетную терапию, трудность пренеопластического выявления и сложную эндоскопическую резекцию делают выявление их метаболических потребностей приоритетом. Здесь мы демонстрируем, что фосфорилирование SCAP атипичным PKC (aPKC), PKCλ/ι, способствует его деградации и ингибирует обработку и активацию SREBP2, главного регулятора биосинтеза холестерина».
Исследователи проанализировали мышей, у которых развиваются зубчатые полипы и опухоли, подробно описав цепочку молекулярных событий в этих тканях, которая приводит к увеличению выработки холестерина.
«Полипы и опухоли зубчатого типа в настоящее время не лечатся иначе, чем другие колоректальные неоплазии, но, как показывает наша работа, они обладают специфической метаболической уязвимостью, на которую можно воздействовать», — сказал со-старший автор исследования Хорхе Москат, доктор философии, Гомер Т. Херст III профессор онкологии в патологии, заместитель заведующего кафедрой клеточной и раковой патобиологии кафедры патологии и лабораторной медицины и член Онкологического центра Сандры и Эдварда Мейер в Weill Cornell Medicine.
Другой состарший автор — Мария Диас-Меко, доктор философии, профессор онкологии в патологии Гомера Т. Херста III и член Онкологического центра Мейера в Weill Cornell Medicine. Первым автором исследования является Ю Мута, доктор философии, научный сотрудник лабораторий Moscat/Diaz-Meco.
«Испытания статинов для профилактики колоректального рака дали противоречивые результаты», — сказал Диас-Меко. «Наши результаты показывают, что это связано с тем, что воздействие на холестерин имеет профилактический, но избирательный эффект только против полипов и опухолей этого зубчатого типа».
Опухоли, которые перерастают в зубчатые полипы, составляют примерно от 15 до 30 процентов случаев колоректального рака и содержат множество «метапластических» клеток, которые особенно инвазивны и устойчивы к лечению.
Несколько лет назад команда Moscat/Diaz-Meco связала зубчатые полипы и опухоли с низким уровнем двух ферментов, известных как aPKC. Они показали, что мыши, у которых в слизистой оболочке кишечника отсутствуют эти ферменты aPKC, надежно образуют зубчатые полипы, а затем агрессивные опухоли.
В текущем исследовании ученые обнаружили, что в опухолях зубчатого типа у этих мышей и даже в тканях кишечника синтез холестерина резко активируется, что позволяет предположить, что холестерин может быть ранней движущей силой развития опухоли.
Исследователи выяснили, как отсутствие ферментов aPKC, особенно в метапластических опухолевых клетках, запускает активацию транскрипционного фактора SREBP2, который включает выработку холестерина.
Результаты показывают, что воздействие на уровень холестерина может быть жизнеспособной стратегией лечения и профилактики зубчатых колоректальных опухолей. Лаборатории Моската и Диас-Меко теперь надеются провести первоначальное клиническое испытание вмешательства по снижению уровня холестерина на пациентах, у которых были удалены зубчатые колоректальные полипы.
«В настоящее время, когда эти полипы выявляются на ранней стадии при колоноскопии, их удаляют, и пациентам приходится надеяться, что они не вернутся», — сказал Москат. «В будущем мы надеемся найти более активный метод предотвращения этой очень агрессивной формы рака до того, как он полностью разовьется и станет труднее поддаваться лечению».
https://www.genengnews.com/topics/cancer/colorectal-tumors-may-be-boosted-by-cholesterol-production/
