Новое исследование Йельского университета показывает, что раковые клетки с дополнительными хромосомами зависят от этих хромосом для роста опухоли, и их удаление предотвращает образование опухолей клетками. Полученные данные, по словам исследователей, предполагают, что выборочное воздействие на дополнительные хромосомы может предложить новый способ лечения рака.
Исследование было опубликовано 6 июля в журнале Science.
Клетки человека обычно имеют 23 пары хромосом; лишние хромосомы — это аномалия, известная как анеуплоидия.
« Если вы посмотрите, например, на нормальную кожу или нормальную легочную ткань, 99,9% клеток будут иметь правильное количество хромосом», — сказал Джейсон Шелтцер , доцент хирургии Йельской школы медицины и старший автор исследования. «Но мы уже более 100 лет знаем, что почти все виды рака являются анеуплоидными».
Однако было неясно, какую роль лишние хромосомы играют в раке — например, вызывают ли они рак или вызваны им.
« Долгое время мы могли наблюдать анеуплоидию, но не манипулировать ею. У нас просто не было нужных инструментов», — сказал Шелтцер, который также является научным сотрудником Йельского онкологического центра. «Но в этом исследовании мы использовали метод генной инженерии CRISPR для разработки нового подхода к удалению целых хромосом из раковых клеток, что является важным техническим достижением. Возможность таким образом манипулировать анеуплоидными хромосомами приведет к лучшему пониманию того, как они функционируют».
Исследованием руководили бывшие сотрудники лаборатории Вишрут Гириш, ныне доктор медицинских наук. студент Медицинской школы Джонса Хопкинса и Асад Лахани, в настоящее время научный сотрудник лаборатории Колд-Спринг-Харбор.
Используя свой недавно разработанный подход, который они назвали «Восстановление дисомии в анеуплоидных клетках с использованием CRISPR Targeting» или ReDACT, исследователи нацелились на анеуплоидию в клеточных линиях меланомы, рака желудка и яичников. В частности, они удалили аберрантную третью копию длинной части — также известную как «q-плечо» — хромосомы 1, которая обнаруживается при нескольких типах рака, связана с прогрессированием заболевания и возникает на ранних стадиях развития рака.
« Когда мы удалили анеуплоидию из геномов этих раковых клеток, это поставило под угрозу злокачественный потенциал этих клеток, и они потеряли способность образовывать опухоли», — сказал Шельцер.
Основываясь на этом открытии, исследователи предположили, что раковые клетки могут иметь «зависимость от анеуплоидии» — название, отсылающее к более ранним исследованиям, в которых было обнаружено, что устранение онкогенов, которые могут превратить клетку в раковую, нарушает способность рака образовывать опухоли. Это открытие привело к модели роста рака под названием «онкогенная зависимость».
Изучая, как дополнительная копия хромосомы 1q может способствовать раку, исследователи обнаружили, что несколько генов стимулировали рост раковых клеток, когда они были чрезмерно представлены, потому что они были закодированы на трех хромосомах вместо типичных двух.
Эта сверхэкспрессия определенных генов также указала исследователям на уязвимость, которая может быть использована для борьбы с раком с анеуплоидией.
Предыдущие исследования показали, что ген, закодированный на хромосоме 1, известный как UCK2 , необходим для активации некоторых лекарств. В новом исследовании Шелцер и его коллеги обнаружили, что клетки с дополнительной копией хромосомы 1 были более чувствительны к этим препаратам, чем клетки только с двумя копиями из-за сверхэкспрессии UCK2 .
Кроме того, они заметили, что эта чувствительность означает, что лекарства могут перенаправлять клеточную эволюцию от анеуплоидии, позволяя клеточной популяции с нормальным числом хромосом и, следовательно, с меньшей вероятностью стать раковой. Когда исследователи создали смесь из 20% анеуплоидных клеток и 80% нормальных клеток, анеуплоидные клетки взяли верх: через девять дней они составили 75% смеси. Но когда исследователи подвергли смесь 20% анеуплоидов одному из UCK2 -зависимых препаратов, девять дней спустя анеуплоидные клетки составили всего 4% смеси.
« Это говорит нам о том, что анеуплоидия потенциально может функционировать в качестве терапевтической мишени для рака», — сказал Шельцер. «Почти все виды рака являются анеуплоидными, поэтому, если у вас есть какой-то способ выборочного воздействия на эти анеуплоидные клетки, теоретически это может быть хорошим способом нацеливания на рак, оказывая минимальное влияние на нормальную, нераковую ткань».
Необходимо провести дополнительные исследования, прежде чем этот подход можно будет проверить в клинических испытаниях. Но Шелтцер стремится перенести эту работу на модели животных, оценить дополнительные лекарства и другие анеуплоидии и объединиться с фармацевтическими компаниями для продвижения к клиническим испытаниям.
https://news.yale.edu/2023/07/06/eliminating-extra-chromosomes-cancer-cells-prevents-tumor-growth
Add a Comment