Толстую кишку часто считают одним органом, но при раке правая и левая части толстой кишки имеют разные молекулярные особенности. Новое исследование на мышах, проведенное исследователями из Онкологического центра Джонса Хопкинса Киммела, показывает, что эти области также имеют отдельные программы транскрипции или клеточные процессы, которые регулируют развитие нормальных и раковых клеток.
Транскрипционный фактор CDX2, который играет важную роль в развитии и функционировании пищеварительной системы, является ключевым медиатором этих различий в стволовых клетках проксимального (правого) отдела толстой кишки, согласно исследованию, которое было опубликовано 15 февраля в журнале Nature. Коммуникации. Исследование показало, что CDX2 играет различную роль в регуляции дифференцировки стволовых клеток в проксимальном и дистальном (левом) отделах толстой кишки. Это различие в регуляции стволовых клеток может помочь объяснить различные особенности рака толстой кишки, локализующегося в этих двух областях толстой кишки.
При раке проксимальные и дистальные отделы толстой кишки склонны к возникновению различных генных мутаций, объясняет старший автор исследования Харихаран Исваран, доцент кафедры онкологии Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса. Например, мутации гена BRAF способствуют развитию рака преимущественно в проксимальном отделе, тогда как мутации гена KRAS чаще способствуют развитию рака в дистальном отделе толстой и прямой кишки. Между этими двумя областями также существует множество эпигенетических различий — модификаций ДНК, которые регулируют включение или выключение генов. Рак проксимального отдела толстой кишки, вызванный BRAF, связан с очень высокой частотой метилирования ДНК, химической модификации ДНК, в регуляторных элементах генов, таких как CpG-островки.
Мутации BRAF связаны с плохим прогнозом при раке толстой кишки. Однако лекарства, нацеленные на мутации в BRAF, не так эффективны при раке толстой кишки по сравнению с другими типами рака, такими как меланома, говорит Исваран. «Анализ этой биологии важен для понимания основы ключевых различий в молекулярной генетике и клинических особенностях этих видов рака, а также в целом для понимания того, почему рак, возникающий в очень похожих тканях толстой кишки, может иметь разные особенности», — говорит он.
В ходе исследования исследователи получили органоиды проксимальных и дистальных отделов толстой кишки у двухмесячных мышей и ввели ген, вызывающий рак BRAF. Органоиды — это выращенные в лаборатории скопления клеток, которые напоминают определенные органы, такие как толстая кишка, и могут расти бесконечно. Они имитируют стволовые клетки и паттерны дифференцировки исходного источника ткани, в данном случае толстой кишки. Исследователи выявили небольшие различия в экспрессии генов в проксимальных и дистальных органоидах толстой кишки. Однако потеря CDX2 привела к явным различиям в регуляции генов, контролирующих стволовые клетки и их дифференцировку.
Исследователи заметили, что CDX2 специфически способствует изменениям в стволовых клетках проксимального отдела толстой кишки, которые обеспечивают типичную дифференцировку клеток в различные типы клеток толстой кишки. Но потеря функции CDX2 вместо этого приводит к тому, что они становятся более примитивными и похожими на стволовые клетки. Поскольку рак толстой кишки с мутацией BRAF связан с потерей экспрессии CDX2, исследователи подавили CDX2 в клетках, содержащих мутацию BRAF, чтобы посмотреть, что произойдет. В стволовых клетках проксимальных отделов толстой кишки подавление CDX2 позволило мутациям BRAF стимулировать инициацию опухоли в стволовых клетках, тогда как в дистальных отделах толстой кишки подавление CDX2 не привело к большим изменениям. Работа показала, что CDX2 играет важную роль в регуляции состояний стволовых и дифференцированных клеток, особенно в эпителиальных клетках, выстилающих проксимальный отдел толстой кишки.
«Это означает, что когда функция CDX2 теряется, это немедленно изменяет состояние клеток, способствуя возникновению опухоли в проксимальном отделе толстой кишки, тогда как в дистальном отделе толстой кишки этого не происходит», — говорит ведущий автор Лицзин Ян, доктор медицинских наук, онколог. в больнице Чжуннань Уханьского университета в Китае. Янг находился в Университете Джонса Хопкинса во время проведения исследования. «Существует что-то совершенно разное в том, как стволовые клетки регулируются в этих двух регионах, и это подчеркивает потенциал эпигенетических факторов в различном модуляции возникновения опухоли в проксимальном и дистальном отделах толстой кишки», — говорит Янг.
По словам Исварана, эта работа имеет значение для новых комбинаций существующих методов лечения рака толстой кишки, таких как препараты, предназначенные для ингибирования генов BRAF и KRAS.
«Рак толстой кишки очень известен тем, что у него развивается устойчивость к этим ингибиторам», — говорит он. «Существует большой интерес к попыткам выяснить, как еще мы можем повысить эффективность этих лекарств».
Следующие шаги — попытаться определить, какие центральные механизмы происходят в дистальном отделе толстой кишки, которые снижают частоту возникновения опухолей, вызванных BRAF, и повышают вероятность возникновения рака, вызванного KRAS. «Наше исследование показывает, что состояния транскрипции, регулирующие стволовые клетки, и состояния дифференцировки важны для мутаций, вызывающих рак», — говорит Исваран. «Это также помогает объяснить, почему опухоли, возникающие в разных анатомических местах, могут зависеть от разных мутаций, вызывающих рак. Таким образом, определение механизмов поможет выявить новые способы воздействия на критические зависимости для этих онкогенных мутаций».
https://www.miragenews.com/key-factor-identified-in-right-sided-colon-1182415/
Add a Comment