Белки играют решающую роль в большинстве биологических процессов, включая развитие рака, причем некоторые из них служат известными факторами риска рака или биомаркерами. В то время как предыдущие исследования выявили отдельные белки, связанные с раком, новые методы мультиплексной протеомики позволяют одновременно оценивать белки в больших масштабах, особенно те, которые остаются неизученными в контексте риска рака.
Проспективные исследования сталкиваются с проблемами из-за путаницы и предвзятости, но генетические вариации, влияющие на уровень белка, предоставляют дополнительные доказательства. Генетические предикторы, особенно цис -pQTL (сокращение от локусов количественных признаков цис -белка), дают надежное представление о связях белка и рака. Интеграция наблюдательных и генетических подходов улучшает идентификацию белков, потенциально причинно связанных с развитием и прогрессированием рака.
Эта комбинированная методология помогает понять биологию рака, определить терапевтические цели и обнаружить диагностические биомаркеры. Таким образом, в настоящем исследовании исследователи использовали интегрированную стратегию мультиомики, объединяющую проспективные когортные исследования и исследования экзомных вариантов, чтобы выявить белки, потенциально участвующие в этиологии рака.
Об исследовании
В настоящем исследовании использовались данные Британского биобанка, проспективной когорты, включающей 44 645 взрослых (после исключения) в возрасте от 39 до 73 лет, находившихся под наблюдением в течение в среднем 12 лет. Участники прошли оценку, включая анкетирование, антропометрические измерения и сбор образцов крови. Образцы плазмы анализировали с использованием анализа расширения близости Olink для количественного определения 1463 белков. Данные о регистрации рака и смертности были получены путем привязки записей к национальным реестрам. Данные секвенирования экзома были использованы для изучения генетических ассоциаций с уровнями белка.
Результаты и обсуждение
Наблюдательный анализ показал 4921 случай рака в среднем возрасте 66,9 лет. Было обнаружено, что люди, у которых развился рак, были старше, имели более высокий уровень зависимости и семейный анамнез рака по сравнению с общей выборкой анализа. Женщины, больные раком, как правило, имели меньше детей, более раннее менархе, более высокий уровень постменопаузального статуса, использовали заместительную гормональную терапию и не принимали пероральные противозачаточные таблетки.
В общей сложности 371 белок продемонстрировал значительную связь с риском развития хотя бы одного рака, в результате чего было обнаружено 618 ассоциаций белок-рак. В общей сложности 304 из этих ассоциаций были связаны с белками, обогащенными экспрессией матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) в тканях или клетках-кандидатах ракового происхождения. Хотя многие ассоциации наблюдались для белков, связанных с гематологическим раком, с высокой экспрессией мРНК в В-клетках или Т-клетках, ассоциации были также обнаружены для белков с высокой экспрессией мРНК в различных других тканях, таких как печень, почки, мозг, желудок, легкие. , колоректальная кишка, пищевод и эндометрий.
Более половины выявленных ассоциаций составили гематологические злокачественные новообразования, в том числе неходжкинская лимфома (НХЛ), диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома (ДКБКЛ), лейкемия и множественная миелома.
Заметные ассоциации включали TNFRSF13B и SLAMF7 с риском множественной миеломы, PDCD1 и TNFRSF9 с риском НХЛ, а также FCER2 и FCRL2 с риском лейкемии. Кроме того, были обнаружены ассоциации с раком печени (например, IGFBP7 и IGFBP3), раком почки (например, HAVCR1 и ESM1), раком легких (например, WFDC2 и CEACAM5), раком пищевода (например, REG4 и ST6GAL1), колоректальным раком (например, , AREG и GDF15), рак желудка (например, ANXA10 и TFF1), рак молочной железы (например, STC2 и CRLF1), рак предстательной железы (например, GP2, TSPAN1 и FLT3LG), рак эндометрия (например, CHRDL2, KLK4 и WFIKKN1) ) и рак яичников (например, DKK4 и WFDC2).
Меньшие доказательства связи были обнаружены для рака поджелудочной железы, щитовидной железы, меланомы или рака губы и полости рта. Анализ путей показал, что адаптивный иммунный ответ может играть роль в развитии гематологического рака. Минимальная гетерогенность наблюдалась после стратификации ассоциаций по полу.
В общей сложности 107 ассоциаций белок-рак оставались действительными через семь лет после взятия крови, тогда как генетический анализ подтвердил 29. Кроме того, четыре ассоциации были подтверждены как длительным временем постановки диагноза (>7 лет), так и анализами с участием цис -pQTL и экзома. -широкая генетическая оценка белков (exGS): НХЛ была связана с CD74 и TNFRSF1B, лейкемия — с ADAM8, а рак легких — с SFTPA2. Результаты выявили 38 белков, связанных с риском рака, на которые также нацелены одобренные в настоящее время лекарства, что указывает на потенциал терапевтического вмешательства для снижения риска рака.
Хотя на данный момент это крупнейшее когортное исследование, посвященное изучению циркулирующих белков и рака, анализ был ограничен исходными уровнями белка, что потенциально недооценивало риски из-за систематической ошибки регрессионного разбавления. Исследование также показало ограниченную эффективность в отношении редких локализаций рака и недостаточно представленных групп населения, что требует дальнейших исследований в различных когортах.
Заключение
В заключение, исследование выявило несколько связей между белками крови и риском развития рака, причем многие из них можно обнаружить за семь лет до постановки диагноза рака. Генетический анализ подтвердил их потенциальную роль в развитии рака. Кроме того, результаты могут выявить белки, которые могут помочь обнаружить ранние стадии рака у людей из группы риска, предлагая многообещающие биомаркеры для ранней диагностики и улучшения результатов лечения пациентов.
Add a Comment