Физические свойства микроокружения опухоли – клеток и белков, окружающих опухолевые клетки, – способствуют ухудшению течения рака. Иммунные клетки обычно распознают опухолевые клетки на основании их биохимических изменений, например, изменений в структуре или количестве некоторых белков на их поверхности. Это вызывает соответствующий иммунный ответ на уничтожение опухолевых клеток. Однако опухолевые клетки и микроокружение опухоли могут обмануть иммунные клетки. Предыдущие исследования выявили, что одним из таких факторов является усиление жесткости внеклеточного матрикса (ECM), сети белков, в которую встроены клетки тканей нашего тела. В недавнем исследовании, опубликованном в Cell Reports , Liu et al. описать, как это изменение жесткости ECM в микроокружении опухоли приводит к биохимическим изменениям в опухолевых клетках, что в конечном итоге помогает им уклоняться от иммунного ответа.
Авторы культивировали клетки рака молочной железы и печени в мягких и жестких матрицах, чтобы понять влияние жесткости ЕСМ на раковые клетки. В частности, они проверили способность раковых клеток, культивированных в этих матрицах, активировать иммунные клетки — дендритные клетки и Т-клетки. Согласно гипотезе, опухолевые клетки, культивированные в мягкой матрице, могли активировать иммунные клетки, а клетки, культивированные в жесткой матрице, не могли. Чтобы разгадать механизм, лежащий в основе этого явления, авторы исследовали белки и пути, которые могли бы перевести изменение жесткости ЕСМ в микроокружении ткани в биохимические изменения внутри опухолевых клеток. Следовательно, они определили, что усиление внеклеточного матрикса активирует белок, а именно немышечный миозин II А, который, в свою очередь, собирает другой белок, называемый F-актин, для формирования стрессовых волокон внутри клетки. Rho-ассоциированная протеинкиназа, содержащая спиральную спираль (ROCK), активатор миозина IIA, запускает цепочку событий. С другой стороны, стрессовые волокна лишают клетки другого белка, TRIM14. Следовательно, белок циклической GMP-AMP-синтазы (cGAS) разрушается в клетке по известному пути деградации белка, основанному на аутофагии. Низкие уровни cGAS, белка, который распознает ДНК в цитоплазме клетки, вызывают снижение производства молекулы-мессенджера, которая запускает каскад реакций по активации иммунных клеток — цГАМП. Таким образом, усиление жесткости ЕСМ снижает способность опухолевых клеток вызывать иммунный ответ, что позволяет беспрепятственно распространять рак. Исследователи не только проверили эту гипотезу на клеточных линиях, но также подтвердили ее на мышиных моделях рака, тканях рака молочной железы и печени человека, а также в геномном анализе. Они обнаружили, что в этих моделях рака в изобилии присутствуют белки, связанные с описанными выше путями, например, миозин. Более того, блокирование образования ROCK-миозин-опосредованных актиновых стрессовых волокон уменьшило размер опухоли у мышей и заставило как клеточные линии, так и мышей с опухолями активировать иммунные клетки.
Это исследование дополняет понимание того, как физические свойства микроокружения опухоли могут играть роль в развитии опухоли. Он определяет конкретный путь, с помощью которого физическое свойство изменяет раковые клетки и снижает их способность вызывать реакцию иммунных клеток, уклоняясь таким образом от иммунной системы. Это открытие может позволить исследователям идентифицировать молекулы, которые могли бы воздействовать на белки этого пути, чтобы сделать раковые клетки более восприимчивыми к иммунному ответу, что, возможно, облегчит заболевание. Однако необходимо изучить более тонкие детали других молекулярных игроков, которые могут быть вовлечены в этот процесс. Кроме того, как отмечают авторы, исследователям еще предстоит выяснить, могут ли химические агенты, используемые для блокирования образования актиновых волокон миозина IIA-F, напрямую влиять на иммунные клетки и способствовать сделанным ими наблюдениям.
Add a Comment