All posts by : onco-proct@yandex.ru

Исследователи из Медицинской школы Шанхайского университета Цзяо Тонг (Китай) обнаружили, что отключение части врожденной иммунной системы увеличивает противоопухолевую активность.

В статье «Неканоническая передача сигналов MAVS ограничивает противоопухолевый иммунитет, управляемый дендритными клетками, путем ингибирования IL-12», опубликованной в журнале Science Immunology , команда подробно описывает, как изучение роли митохондриальной противовирусной передачи сигналов в опухолевом иммунитете открыло неожиданную информацию о взаимосвязи с иммунными реакциями. и потенциальные терапевтические последствия.

Митохондриальные противовирусные сигнальные белки (MAVS) являются частью врожденной иммунной системы, кодируемой ядерным геномом, обнаруженным в основном на внешней мембране митохондрий. Считающиеся первой линией защиты от вирусных инфекций , они быстро образуются при распознавании вируса и быстро уменьшаются, когда вирус удаляется из системы.

Вопреки его роли в противовирусных реакциях , исследование показывает, что передача сигналов MAVS может поддерживать рост опухоли и препятствовать противоопухолевой терапии.

Эксперименты по делеции показали, что дефицит MAVS в дендритных клетках явно способствует противоопухолевым ответам CD8 ⁺ Т-клеток, не влияя при этом на другие популяции иммунных клеток. Эти результаты позволяют предположить, что ингибирование передачи сигналов MAVS в дендритных клетках может повысить противоопухолевый иммунитет и улучшить текущие терапевтические подходы.

Потеря MAVS увеличила экспрессию интерлейкина-12 дендритными клетками в микроокружении опухоли и дренирующих лимфатических узлах. Потеря также, по-видимому, влияет на транзит опухолевых антигенов к дренирующим лимфатическим узлам , а не на презентацию антигена.

В сочетании с облучением удаление MAVS приводило к синергическому ингибированию опухоли. Это говорит о том, что неудаленный MAVS может способствовать устойчивости к лучевой терапии, нарушая поддержание эффекторно-подобных CD8 ⁺ Т-клеток после лучевой терапии.

Результаты показывают, что нарушение пути MAVS в дендритных клетках может быть многообещающей терапевтической стратегией для усиления противоопухолевого иммунного ответа, особенно в сочетании с иммунотерапией, такой как лучевая терапия.

Это открытие может также иметь интересные последствия для терапии, не связанной с раком. Тяжелые случаи COVID-19 связаны с более активным привлечением CD8 ⁺ Т-клеток, и поиск дополнительных путей активации CD8 ⁺ Т-клеток в сценарии COVID-19 может быть полезным.

https://medicalxpress.com/news/2023-12-innate-immune-cancer-therapy.html

Согласно исследованию, опубликованному онлайн 16 ноября в журнале JAMA Oncology и приуроченному к ежегодному собранию Датского хирургического общества, с 2004 по 2019 год риск рецидива колоректального рака (КРР) снизился у пациентов со стадиями заболевания от I до III. 

Джеспер Норс, доктор медицинских наук из больницы Орхусского университета в Дании, и его коллеги изучили частоту рецидивов и время до рецидива в течение пяти лет после операции с лечебной целью в когорте из 34 166 пациентов со стадиями I–III Международного союза по борьбе с раком (UICC ), перенесших первичную операцию с 1 января 2004 г. по 31 декабря 2019 г. Изучалась связь между календарным периодом первичной операции (2004–2008 гг., 2009–2013 гг. и 2014–2019 гг.) и риском рецидива .

Исследователи обнаружили, что у 7027 участников в течение пяти лет после первичной операции развился рецидив. За три календарных периода пятилетняя кумулятивная функция заболеваемости рецидивами снизилась с 16,3 до 6,8 процента, с 21,9 до 11,6 процента и с 35,3 до 24,6 процента для рака толстой кишки I, II и III стадий UICC соответственно .

Соответствующее снижение заболеваемости раком прямой кишки составило с 19,9 до 9,5 процента, с 25,8 до 18,4 процента и с 38,7 до 28,8 процента. По сравнению с пациентами со стадией I, у пациентов со стадией III прошло меньше времени от операции до рецидива. Более низкие риски рецидива с поправкой на стадию наблюдались для раковых заболеваний, выявленных по сравнению с невыявленными при скрининге (коэффициент риска субраспределения 0,81).

«Мы считаем, что риск рецидива КРР стал настолько низким в отдельных группах пациентов, что необходимы дальнейшие исследования протоколов персонализированного наблюдения», — пишут авторы.

https://medicalxpress.com/news/2023-11-decline-colorectal-cancer-recurrence-stage.html

В недавней статье, опубликованной в  журнале Nutrients , исследователи оценивают взаимосвязь между 139 диетическими факторами и риском развития колоректального рака (КРР), используя данные 118 210 участников биобанка Соединенного Королевства (Великобритания).

В настоящем исследовании исследователи определили распространенность и заболеваемость CRC в большой перспективной когорте Британского биобанка и его связь с потреблением 139 продуктов и питательных веществ среди 118 210 участников, которые завершили прием питательных веществ с помощью двух онлайн-опросников.

В дополнение к анкете с сенсорным экраном они использовали Oxford WebQ, 24-часовую диетическую анкету для самостоятельного заполнения, содержащую около 200 вопросов о пищевом потреблении.

Для анализа ассоциации команда использовала модель пропорционального риска Кокса, представляя результаты в виде отношения рисков (ОР) и 95% доверительного интервала (ДИ). 

Эта модель была скорректирована с учетом возраста, пола, социально-экономической депривации, образования, семейного анамнеза КРР и ряда других потенциальных искажающих факторов, а также стратифицировала результаты по полу и локализации рака.

Коэффициент ложного обнаружения (FDR) рассчитывался для множественных статистических сравнений, где  значения p <0,05 считались значимыми.

Кроме того, исследователи создали полигенную оценку риска (PRS) для риска CRC у всех участников исследования, которая помогла изучить любое взаимодействие между диетическими факторами и генетической предрасположенностью к риску CRC.

Поиск литературы выявил 1466 случаев КРР, из которых 842 и 359 были раком толстой и прямой кишки соответственно, в течение среднего периода наблюдения 12,8 лет.

Средний возраст пациентов с КРР составил 55,87 года, около 45% составляли мужчины. Примечательно, что перекрывающиеся поражения толстой кишки и неопределенные поражения характеризовали рак толстой кишки, а поражения ректосигмоидного узла и прямой кишки указывали на рак прямой кишки.

Метаанализ показал, что восемь из 139 продуктов питания были связаны с риском развития колоректального рака (FDRP <0,05). В то время как более высокое потребление алкоголя и белого хлеба было связано с более высоким риском развития колоректального рака, потребление пищевых волокон, кальция, магния, фосфора, марганца и углеводов было связано с более низким риском колоректального рака.

При анализе категориальных переменных белый хлеб и риск колоректального рака показали положительную корреляцию, тогда как потребление пищевых волокон и минералов показало обратную корреляцию с риском колоректального рака. Эти ассоциации оставались статистически значимыми после поправок FDR.

Более того, уровень заболеваемости КРР постепенно увеличивался по мере увеличения генетического риска. Результаты многофакторной скорректированной модели показали, что по сравнению с группой низкого генетического риска ОР в группе высокого и среднего генетического риска были выше, т.е. 2,55 и 1,61 соответственно.

Однако модель исследования не обнаружила никаких доказательств какой-либо взаимосвязи взаимодействия PRS и питательных веществ с риском развития колоректального рака.

Поскольку несколько оцениваемых питательных веществ имеют общий источник поступления, например, кальций и фосфор, было сложно различить их независимые роли.

Тем не менее, авторы отметили, что защитный эффект потребления марганца на риск развития колоректального рака был устойчивым даже после нескольких поправок FDR. Примечательно, что марганец играет решающую роль в противоопухолевых иммунных реакциях; однако для подтверждения этой взаимосвязи необходимы дополнительные доказательства.

Кроме того, результаты наблюдений показали, что пищевые волокна являются защитным фактором для CRC, как показали предыдущие исследования. Таким образом, его следует оценивать как адъювантную профилактическую терапию КРР.

Это крупное проспективное когортное исследование с длительным периодом наблюдения и использованием широкого спектра искажающих факторов подтвердило ранее описанную положительную связь между алкоголем и белым хлебом и риском развития колоректального рака. 

Кроме того, результаты показали, что независимо от генетического состава потребление всех оцененных минералов и пищевых волокон снижает риск колоректального рака, тогда как белый хлеб увеличивает этот риск.

В целом, результаты исследования подтверждают диетическую профилактику колоректального рака. Будущие когортные исследования могут подтвердить эти результаты и дополнительно изучить связь между диетой и риском развития колоректального рака.

https://www.news-medical.net/news/20231120/New-study-links-alcohol-and-white-bread-to-increased-colorectal-cancer-risk.aspx

Роботизированная рука, разработанная исследователями из Университета Ватерлоо, призвана помочь врачам более эффективно уничтожать раковые опухоли.

Он помогает врачам более точно направить высокоинтенсивное фокусированное ультразвуковое лечение или HIFU на раковые опухоли, ограничивая объем ущерба, наносимого здоровым клеткам.

Муслим Садеги Гугари, руководитель исследования проекта, сказал, что роботизированная рука является первой, использующей искусственный интеллект таким образом.

«Искусственный интеллект сейчас является общепринятой технологией в здравоохранении. В настоящее время он используется, например, для диагностики рака. Но с точки зрения мониторинга HIFU мы являемся первой группой людей, которая использует ИИ для этой процедуры», — сказал он.

HIFU — это минимально инвазивная медицинская процедура, которая используется для лечения опухолей с помощью ультразвуковых волн, которые нагревают и убивают раковые клетки.

Роботизированная рука, созданная Садеги Гугари и его командой, позволит врачам более точно следить за ходом лечения HIFU. Это стало возможным благодаря оснащению роботизированной руки искусственным интеллектом.

«Ультразвуковая визуализация [в HIFU] непроста для врачей. Им нужны более высокие навыки, им нужна подготовка, и она не очень точна, потому что от квалификации врача зависит, смогут ли они обнаружить обновленную область», — сказал он.

«Технически это считается самым большим препятствием для лечения HIFU».

Садеги Гугари сказал, что, поскольку роботизированная рука уменьшает повреждение здоровых клеток, у пациентов будет более короткое время восстановления — два дня, по сравнению со средним показателем в 10 дней, необходимым для восстановления после каждого сеанса лечения HIFU.

Садеги Гугари сказал, что у использования ИИ есть некоторые недостатки, поскольку точность робота зависит от данных, используемых для его обучения.

«Вот почему на данном этапе в нашей лаборатории мы используем эту технологию в среде in vitro. Она не работает на живых тканях», — сказал он.

Чтобы исправить это, команда работает над получением более точных данных от врача и исследователя, с которым они сотрудничают в Южной Корее.

Следующий шаг после этого — провести дополнительные испытания и получить одобрение FDA, прежде чем робот будет доступен для лечения рака в местных больницах.

https://www.cbc.ca/news/canada/kitchener-waterloo/hifu-non-invasive-cancer-treatment-artificial-intelligence-robot-university-of-waterlo-1.7036627

В недавнем исследовании, опубликованном в eClinicalMedicine , исследователи оценивают использование трансплантации фекальной микробиоты для повышения эффективности терапии белком 1 (PD-1) против запрограммированной гибели клеток у пациентов с микросателлитным стабильным метастатическим колоректальным раком.

На основании предыдущих наблюдений о том, что микробиота кишечника может улучшить иммунные реакции, было изучено, что трансплантация фекальной микробиоты повышает эффективность лечения путем перепрограммирования микроокружения опухоли при колоректальном раке.

Настоящее исследование представляло собой одностороннее открытое клиническое исследование фазы II для оценки безопасности и эффективности комбинирования трансплантации фекальной микробиоты с фруктинтинибом, который является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы рецепторов VEGF, и тислелизумабом, моноклональным антителом. Ингибитор PD-1. Эта комбинация была изучена в качестве варианта лечения третьей линии при микросателлитно-стабильном метастатическом колоректальном раке.

В исследование были включены пациенты старше 18 лет с прогрессирующим или метастатическим колоректальным раком и непереносимостью или прогрессированием, несмотря на химиотерапию второй линии. Включенные пациенты должны были иметь адекватную функцию почек, печени и крови и иметь по крайней мере одну измеримую опухоль. Для подтверждения стабильности микросателлитов использовались анализ полимеразной цепной реакции (ПЦР), иммуногистохимия и секвенирование нового поколения.

Из исследования были исключены лица с другим сопутствующим раком, аутоиммунным заболеванием, историей иммунотерапии или трансплантации органов, любыми факторами, влияющими на абсорбцию пероральных препаратов, а также лица, которым назначена системная иммуносупрессивная терапия. После фазы истощения нативной микробиоты была проведена трансплантация фекальной микробиоты с использованием пероральных капсул для стула, индивидуально подобранных для пациента, наряду с пероральным введением фруктинтиниба и внутривенным введением тислелизумаба.

Выживаемость без прогрессирования была основной конечной точкой, тогда как общий уровень ответа, продолжительность ответа, уровень контроля заболевания, уровень клинической пользы и общая выживаемость были вторичными результатами. Независимые рентгенологи оценивали реакцию опухоли. Лечение продолжалось до тех пор, пока участник не отозвал согласие, не были обнаружены неприемлемые уровни токсичности, исследование не было завершено, исследователь не решил прекратить исследование или участник не умер.

Образцы фекалий и периферической крови серийно собирали для анализа кишечного микробиома и исследовательских уровней биомаркеров. Для анализа микробиома кишечника использовали пиросеквенирование ампликона 16S рибосомальной дезоксирибонуклеиновой кислоты (рДНК) из геномной ДНК, выделенной из образцов стула. Секвенирование Т-клеточных рецепторов мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) было проведено для изучения потенциальных биомаркеров.

Было обнаружено, что комбинированное лечение трансплантации фекальной микробиоты тислелизумабом и фруктинтинибом является достаточно безопасным и приводит к улучшению выживаемости у пациентов с микросателлитным стабильным метастатическим колоректальным раком. В частности, вмешательство привело к увеличению средней выживаемости без прогрессирования на 9,6 месяца и увеличению средней общей выживаемости на 13,7 месяца, а также к увеличению общего ответа и уровня контроля заболевания на 20% и 95% соответственно.

Анализ микробиома кишечника также показал, что композиции микробиома после лечения имели относительно большее количество бактерий, принадлежащих к семейству Lachnospiraceae , которые, как известно, благоприятны для иммунотерапии. Обнаружено также, что после лечения снизилось количество бактерий, принадлежащих к семейству Bifidobacterium , повышающих иммунную толерантность.

Профиль токсичности этого комбинированного лечения был управляемым, и наблюдалась значительная противоопухолевая активность.

Трансплантация фекальной микробиоты в сочетании с фруктинтинибом и тислелизумабом имела управляемые побочные реакции. Важно отметить, что этот подход к лечению значительно увеличил общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования у пациентов с микросателлитным стабильным метастатическим колоректальным раком.

https://www.news-medical.net/news/20231115/Fecal-microbiota-transplantation-boosts-survival-in-metastatic-colorectal-cancer-treatment.aspx

Однако повышенный риск был скромным, сказал Том Сандерс, почетный профессор питания и диетологии Королевского колледжа Лондона, который не участвовал в исследовании.

«В этой статье сообщается о 9-процентном увеличении риска мультиморбидности, связанном с более высоким потреблением ультра-обработанных продуктов питания», — говорится в заявлении Сандерса.

«Давным-давно однажды потребление пищи измерялось с помощью анкеты. Это важно, поскольку за последние двадцать пять лет структура питания существенно изменилась: больше еды едят вне дома и покупают больше готовой еды», — сказал Сандерс.

Хотя исследование не может убедительно доказать, что ультра-обработанные продукты являются непосредственной причиной множества заболеваний, многие другие исследования показали связь между некоторыми ультра-обработанными продуктами (UPF) и вредом для здоровья, сказал исследователь питания Ян Джонсон, почетный научный сотрудник Института Квадрам  . Бионауки в Норидже, Великобритания. Он не участвовал в исследовании.

«Учитывая все другие научные данные, весьма вероятно, что некоторые типы UPF действительно увеличивают риск последующих заболеваний, либо потому, что они непосредственно вредны, либо потому, что они заменяют более здоровые продукты, такие как овощи, фрукты, орехи, семена, оливковое масло, и т. д.», — сказал Джонсон в своем заявлении.

Результаты исследования вызывают тревогу, поскольку в Европе ультра-обработанные продукты составляют «более половины нашего ежедневного рациона», — сказал в своем заявлении соавтор Хайнц Фрайслинг, ученый по питанию и обмену веществ в Международном агентстве по исследованию рака. Исследование, проведенное в 2019 году, показало, что в Соединенных Штатах около 71% продуктов питания может быть подвергнуто ультра-обработанные.

По данным Продовольственной и сельскохозяйственной организации Объединенных Наций, ультра-обработанные продукты содержат ингредиенты, «никогда или редко используемые на кухне, или классы добавок, функция которых состоит в том, чтобы сделать конечный продукт вкусным или более привлекательным.

В список добавок входят консерванты для борьбы с плесенью и бактериями; эмульгаторы для предотвращения разделения несовместимых ингредиентов; искусственные красители и красители; пеногасители, наполнители, отбеливатели, гелеобразователи и глазирователи; а также добавление или изменение сахара, соли и жиров, призванных сделать еду более привлекательной.

В исследовании, опубликованном в понедельник в журнале The Lancet, была собрана информация о питании 266 666 мужчин и женщин из семи европейских стран в период с 1992 по 2000 год. Исследователи наблюдали за участниками в течение 11 лет, чтобы увидеть, у кого развились различные хронические заболевания, включая рак.

При входе в исследование каждого человека попросили вспомнить, что он обычно ел за последние 12 месяцев, и исследователи классифицировали продукты по системе классификации NOVA, которая рассматривает не только питательные вещества, но и то, как производятся продукты.

«Чтобы оценить это, исследователям пришлось разбить продукты на различные ингредиенты, чтобы попытаться выяснить, подверглись ли они ультра-обработанной обработке или нет», — сказал Дуэйн Меллор, дипломированный диетолог и старший научный сотрудник Медицинской школы Астон в Бирмингеме, Великобритания. Меллор не участвовал в исследовании.

«Такой подход, особенно учитывая, что данные о пищевых продуктах датируются до 30 лет, могут сделать такую ​​интерпретацию исторических данных с использованием современного определения открытой для ошибок», — сказал Меллор в своем заявлении.

Когда ультра-обработанные продукты были исследованы по подгруппам, оказалось, что не все они связаны с развитием множественных хронических заболеваний, говорит ведущий автор Рейнальда Кордова, аспирантка в области фармацевтики, диетологии и спорта в Венском университете.

«В то время как определенные группы, такие как продукты животного происхождения и искусственно подслащенные напитки, были связаны с повышенным риском, другие группы, такие как ультра-обработанный хлеб и крупы или альтернативные продукты растительного происхождения, не показали никакой связи с риском», — сказала Кордова. в заявлении.

«Наше исследование подчеркивает, что нет необходимости полностью избегать ультра-обработанных продуктов; скорее, их потребление следует ограничить и отдать предпочтение свежим или минимально обработанным продуктам», — сказал в своем заявлении соавтор Фрейслинг.

https://edition.cnn.com/2023/11/14/health/ultraprocessed-food-disease-wellness/index.html

Исследователи LMU определили сигнальный путь, с помощью которого аспирин может ингибировать колоректальный рак.

Колоректальный рак (рак кишечника) является третьей наиболее распространенной формой рака во всем мире: ежегодно регистрируется около 1,9 миллиона новых случаев заболевания и 900 000 случаев смерти. Таким образом, профилактические вещества представляют собой острую клиническую потребность. Аспирин/ацетилсалициловая кислота оказалась одним из наиболее перспективных кандидатов для профилактики колоректального рака .

Среди других результатов исследования показали, что когда пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями принимали низкие дозы аспирина в течение нескольких лет, у них снижался риск развития колоректального рака. Кроме того, аспирин может тормозить прогрессирование колоректального рака. Теперь команда под руководством Хайко Гермекинга, профессора экспериментальной и молекулярной патологии в LMU, исследовала, какие молекулярные механизмы опосредуют эти эффекты.

Как сообщают исследователи в журнале Cell Death and Болезнь , аспирин индуцирует выработку двух молекул микроРНК (миРНК), подавляющих опухоль, называемых миР-34а и миР-34b/c. Для этого аспирин связывается и активирует фермент AMPK, который, в свою очередь, изменяет транскрипционный фактор NRF2 так, что он мигрирует в ядро ​​клетки и активирует экспрессию генов miR-34.

Чтобы эта активация прошла успешно, аспирин дополнительно подавляет продукт онкогена c-MYC, который в противном случае ингибирует NRF2.

В целом результаты показывают, что гены миР-34 необходимы для реализации ингибирующего эффекта аспирина на клетки колоректального рака. Таким образом, аспирин оказался неспособен предотвратить миграцию, инвазию и метастазирование в раковых клетках с дефицитом миР-34. Уже было известно, что гены миР-34 индуцируются транскрипционным фактором р53 и опосредуют его эффекты.

«Однако наши результаты показывают, что активация генов миР-34 аспирином происходит независимо от сигнального пути р53 », — говорит Хермекинг.

«Это важно, поскольку ген, кодирующий р53, является наиболее часто инактивируемым геном-супрессором опухоли при колоректальном раке. Более того, в большинстве других видов рака р53 в большинстве случаев инактивируется мутациями или вирусами. Поэтому аспирин можно использовать в терапевтических целях. в таких случаях в будущем».

https://medicalxpress.com/news/2023-11-colorectal-cancer-aspirin-genes.html

Исследователи во главе с командой из Медицинской школы Университета Дьюка разработали подход к лечению рака, который они описывают как более точный, долгосрочный и менее токсичный, чем существующие методы лечения. Новая технология использует димерные антитела IgA (dIgA) для нацеливания и уничтожения молекул, способствующих развитию опухоли, находящихся глубоко внутри раковых клеток, которые долгое время ускользали от существующих вариантов лечения, включая терапию антителами IgA.

Ранние эксперименты команды на мышах с раком легких и толстой кишки показали, что лечение с использованием антител приводило к заметному снижению роста опухоли и было связано с минимальными побочными эффектами. «Это исследование, подтверждающее концепцию, но результаты очень многообещающие», — сказал исследователь-иммунолог Хосе Рамон Конехо-Гарсия, доктор медицинских наук, научный сотрудник Университета Дьюка по науке и технологиям в Департаменте интегративной иммунобиологии. «Мы считаем, что это лечение можно использовать для борьбы с широким спектром раковых мутаций».

Конехо-Гарсия и его коллеги сообщили о своих исследованиях в области иммунологии в статье под названием « Нацеливание на внутриклеточные онкопротеины с помощью димерного IgA способствует изгнанию из цитоплазмы и иммуноопосредованному контролю эпителиального рака ». В своей статье команда пришла к выводу: «Наши результаты дают обоснование для разработки терапевтических средств на основе dIgA для нейтрализации различных внутриклеточных антигенов при раке человека и других заболеваниях».

«KRAS считается наиболее распространенным мутировавшим онкогеном, вызывающим рак у человека», — пишут авторы. «Мутации KRAS особенно часто встречаются при раке поджелудочной железы, колоректальном раке, немелкоклеточном раке легких и раке эндометрия, общее количество случаев которых составляет более 50 000 случаев ежегодно». Одна мутация KRAS, KRAS G12D (KRAS ^G12D ), является известным возбудителем самых смертоносных видов рака.

Существующие методы лечения рака могут оказаться палкой о двух концах: они не только убивают раковые клетки, но и наносят ущерб здоровым клеткам. Недавно опубликованное исследование авторов было сосредоточено на использовании определенного типа антител, называемого димерным IgA (dIgA). В то время как мономерный IgA обнаруживается в сыворотке, на поверхности слизистых оболочек, IgA преимущественно обнаруживается в виде димера и связывается с полимерным рецептором иммуноглобулина (PIGR), экспрессируемым на поверхности эпителиальных клеток слизистой оболочки. Это связывание запускает процесс, называемый трансцитозом, который транспортирует комплекс PIGR:антитело через эпителиальные клетки в жидкости слизистой оболочки. Ранее команда показала, что PIGR экспрессируется при некоторых видах рака у человека и обеспечивает трансцитоз dIgA через опухолевые клетки. Для своей недавно опубликованной работы исследователи разработали рекомбинантный dIgA, нацеленный на KRAS ^G12D .

Эксперименты in vitro показали, что рекомбинантный мутационно-специфичный dIgA может связываться с мутировавшим KRAS ^G12D в раковых клетках, нейтрализуя его, но также выводя за пределы опухолевой клетки посредством трансцитоза, останавливая рост опухоли. «В совокупности эти результаты показывают, что dIgA, проникающий в опухолевые клетки, действительно может воздействовать на специфические мутации KRAS внутри опухолевых клеток (например, рака яичников), что приводит к внутриклеточному снижению уровней и изгнанию онкодрайвера за пределы опухолевой клетки, без очевидных эффектов в немутированных эпителиальных клетках KRAS. клетки», — написали они.

При тестировании на мышах KRAS ^G12D -специфическое антитело оказалось более эффективным в уменьшении раковых опухолей, чем текущие методы лечения в клинических испытаниях. Лечение малыми молекулами часто с трудом достигает определенных раковых клеток, имеет короткий период полураспада и может вызывать побочные эффекты. «Эти эксперименты подтверждают способность dIgA, проникающего в опухолевые клетки, специфически воздействовать на мутировавшие онкодрайверы внутри клеток карциномы in vivo», — заявили ученые.

Кроме того, исследователи сообщили об аналогичных результатах in vitro, используя dIgA, нацеленный на внутриклеточную раковую мутацию IDH1 R132H, обнаруженную глубоко внутри раковых клеток.

По мнению исследователей, антитела IGA имеют потенциал для использования в качестве таргетной терапии против устойчивых мутаций, вызывающих распространенные агрессивные виды рака, особенно эпителиальный рак, такой как рак яичников, кожи, толстой кишки, шейки матки, простаты, молочной железы и легких. «Вместе с данными по нацеливанию на опухоли легких с мутацией KRAS эти результаты подтверждают возможность нацеливания на карциномы множественного гистологического происхождения и различных мутировавших онкодрайверов с использованием антиген-специфического dIgA», — заявили исследователи. «Учитывая, что PIGR экспрессируется в большинстве эпителиальных злокачественных новообразований, но только на более низких уровнях при неэпителиальном раке, этот механизм может быть актуален для большинства эпителиальных раков человека. Сюда следует включать устойчивые опухоли, такие как рак поджелудочной железы или мелкоклеточный рак легких, которые, как показывают наши данные, квазиуниверсально экспрессируют PIGR».

«Это новый способ воздействия на опухолевые клетки с использованием антител, которые исключительно специфичны к точечным мутациям, или молекул, которые действительно опухолеспецифичны», — сказал Конехо-Гарсия. «Нейтрализуя их и гарантируя, что эти молекулы, способствующие развитию опухоли, будут изгнаны за пределы клетки, мы можем остановить рост опухоли».

Ученые изо всех сил пытались нацелиться на мутировавший белок KRAS, но новые результаты показывают, что уникально разработанное антитело может достигать этих внутриклеточных молекул. Результаты предлагают стратегию разработки будущих методов лечения рака, которые будут более адаптированы, уменьшая вред здоровым клеткам и улучшая качество жизни пациентов. Исследователи совершенствуют антитело, чтобы облегчить его производство и введение пациентам, с целью в конечном итоге протестировать его в клинических испытаниях.

Более того, Конехо-Гарсия отметила: «Иммунная система — единственная система в организме, которая обладает двумя ключевыми свойствами, которые делают ее идеальной для лечения рака: специфичность и память». Иммунная система может целенаправленно нацеливаться на опухолевые клетки, а также запоминать эти клетки, чтобы организовать более эффективную атаку в случае возвращения рака.

Отмечая ограничения своих исследований, авторы предполагают, что в будущих исследованиях следует изучить, существуют ли другие часто мутирующие онкогены, такие как фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) или трансформирующий штамм Ak (AKT), или иммуносупрессивные внутриклеточные пути, такие как индоламин-2,3-диоксигеназа 1. (IDO), можно более эффективно воздействовать на организм с помощью dIgA, чем с помощью низкомолекулярных ингибиторов. «Нацеливание, опосредованное dIgA, вместе или в сочетании с небольшими молекулами, может иметь существенные преимущества по сравнению с малыми молекулами: во-первых, наши результаты подчеркивают специфичность этого подхода», — прокомментировали они.

https://www.genengnews.com/news/cancer-proteins-deep-within-tumor-cells-targeted-by-dimeric-antibodies/