Сообщения с тегами: рак

Исследователи во главе с командой из Медицинской школы Университета Дьюка разработали подход к лечению рака, который они описывают как более точный, долгосрочный и менее токсичный, чем существующие методы лечения. Новая технология использует димерные антитела IgA (dIgA) для нацеливания и уничтожения молекул, способствующих развитию опухоли, находящихся глубоко внутри раковых клеток, которые долгое время ускользали от существующих вариантов лечения, включая терапию антителами IgA.

Ранние эксперименты команды на мышах с раком легких и толстой кишки показали, что лечение с использованием антител приводило к заметному снижению роста опухоли и было связано с минимальными побочными эффектами. «Это исследование, подтверждающее концепцию, но результаты очень многообещающие», — сказал исследователь-иммунолог Хосе Рамон Конехо-Гарсия, доктор медицинских наук, научный сотрудник Университета Дьюка по науке и технологиям в Департаменте интегративной иммунобиологии. «Мы считаем, что это лечение можно использовать для борьбы с широким спектром раковых мутаций».

Конехо-Гарсия и его коллеги сообщили о своих исследованиях в области иммунологии в статье под названием « Нацеливание на внутриклеточные онкопротеины с помощью димерного IgA способствует изгнанию из цитоплазмы и иммуноопосредованному контролю эпителиального рака ». В своей статье команда пришла к выводу: «Наши результаты дают обоснование для разработки терапевтических средств на основе dIgA для нейтрализации различных внутриклеточных антигенов при раке человека и других заболеваниях».

«KRAS считается наиболее распространенным мутировавшим онкогеном, вызывающим рак у человека», — пишут авторы. «Мутации KRAS особенно часто встречаются при раке поджелудочной железы, колоректальном раке, немелкоклеточном раке легких и раке эндометрия, общее количество случаев которых составляет более 50 000 случаев ежегодно». Одна мутация KRAS, KRAS G12D (KRAS ^G12D ), является известным возбудителем самых смертоносных видов рака.

Существующие методы лечения рака могут оказаться палкой о двух концах: они не только убивают раковые клетки, но и наносят ущерб здоровым клеткам. Недавно опубликованное исследование авторов было сосредоточено на использовании определенного типа антител, называемого димерным IgA (dIgA). В то время как мономерный IgA обнаруживается в сыворотке, на поверхности слизистых оболочек, IgA преимущественно обнаруживается в виде димера и связывается с полимерным рецептором иммуноглобулина (PIGR), экспрессируемым на поверхности эпителиальных клеток слизистой оболочки. Это связывание запускает процесс, называемый трансцитозом, который транспортирует комплекс PIGR:антитело через эпителиальные клетки в жидкости слизистой оболочки. Ранее команда показала, что PIGR экспрессируется при некоторых видах рака у человека и обеспечивает трансцитоз dIgA через опухолевые клетки. Для своей недавно опубликованной работы исследователи разработали рекомбинантный dIgA, нацеленный на KRAS ^G12D .

Эксперименты in vitro показали, что рекомбинантный мутационно-специфичный dIgA может связываться с мутировавшим KRAS ^G12D в раковых клетках, нейтрализуя его, но также выводя за пределы опухолевой клетки посредством трансцитоза, останавливая рост опухоли. «В совокупности эти результаты показывают, что dIgA, проникающий в опухолевые клетки, действительно может воздействовать на специфические мутации KRAS внутри опухолевых клеток (например, рака яичников), что приводит к внутриклеточному снижению уровней и изгнанию онкодрайвера за пределы опухолевой клетки, без очевидных эффектов в немутированных эпителиальных клетках KRAS. клетки», — написали они.

При тестировании на мышах KRAS ^G12D -специфическое антитело оказалось более эффективным в уменьшении раковых опухолей, чем текущие методы лечения в клинических испытаниях. Лечение малыми молекулами часто с трудом достигает определенных раковых клеток, имеет короткий период полураспада и может вызывать побочные эффекты. «Эти эксперименты подтверждают способность dIgA, проникающего в опухолевые клетки, специфически воздействовать на мутировавшие онкодрайверы внутри клеток карциномы in vivo», — заявили ученые.

Кроме того, исследователи сообщили об аналогичных результатах in vitro, используя dIgA, нацеленный на внутриклеточную раковую мутацию IDH1 R132H, обнаруженную глубоко внутри раковых клеток.

По мнению исследователей, антитела IGA имеют потенциал для использования в качестве таргетной терапии против устойчивых мутаций, вызывающих распространенные агрессивные виды рака, особенно эпителиальный рак, такой как рак яичников, кожи, толстой кишки, шейки матки, простаты, молочной железы и легких. «Вместе с данными по нацеливанию на опухоли легких с мутацией KRAS эти результаты подтверждают возможность нацеливания на карциномы множественного гистологического происхождения и различных мутировавших онкодрайверов с использованием антиген-специфического dIgA», — заявили исследователи. «Учитывая, что PIGR экспрессируется в большинстве эпителиальных злокачественных новообразований, но только на более низких уровнях при неэпителиальном раке, этот механизм может быть актуален для большинства эпителиальных раков человека. Сюда следует включать устойчивые опухоли, такие как рак поджелудочной железы или мелкоклеточный рак легких, которые, как показывают наши данные, квазиуниверсально экспрессируют PIGR».

«Это новый способ воздействия на опухолевые клетки с использованием антител, которые исключительно специфичны к точечным мутациям, или молекул, которые действительно опухолеспецифичны», — сказал Конехо-Гарсия. «Нейтрализуя их и гарантируя, что эти молекулы, способствующие развитию опухоли, будут изгнаны за пределы клетки, мы можем остановить рост опухоли».

Ученые изо всех сил пытались нацелиться на мутировавший белок KRAS, но новые результаты показывают, что уникально разработанное антитело может достигать этих внутриклеточных молекул. Результаты предлагают стратегию разработки будущих методов лечения рака, которые будут более адаптированы, уменьшая вред здоровым клеткам и улучшая качество жизни пациентов. Исследователи совершенствуют антитело, чтобы облегчить его производство и введение пациентам, с целью в конечном итоге протестировать его в клинических испытаниях.

Более того, Конехо-Гарсия отметила: «Иммунная система — единственная система в организме, которая обладает двумя ключевыми свойствами, которые делают ее идеальной для лечения рака: специфичность и память». Иммунная система может целенаправленно нацеливаться на опухолевые клетки, а также запоминать эти клетки, чтобы организовать более эффективную атаку в случае возвращения рака.

Отмечая ограничения своих исследований, авторы предполагают, что в будущих исследованиях следует изучить, существуют ли другие часто мутирующие онкогены, такие как фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) или трансформирующий штамм Ak (AKT), или иммуносупрессивные внутриклеточные пути, такие как индоламин-2,3-диоксигеназа 1. (IDO), можно более эффективно воздействовать на организм с помощью dIgA, чем с помощью низкомолекулярных ингибиторов. «Нацеливание, опосредованное dIgA, вместе или в сочетании с небольшими молекулами, может иметь существенные преимущества по сравнению с малыми молекулами: во-первых, наши результаты подчеркивают специфичность этого подхода», — прокомментировали они.

https://www.genengnews.com/news/cancer-proteins-deep-within-tumor-cells-targeted-by-dimeric-antibodies/

Рак начинается, когда клетки в организме начинают бесконтрольно делиться, часто игнорируя сигналы прекратить деление или умереть, а иногда даже уклоняясь от иммунной системы. Прорывной метод лечения рака теперь атакует опухоли, заставляя раковые клетки поглощать определенный фрагмент РНК, который естественным образом подавляет деление клеток. В ходе 21-дневного исследования опухоли, подвергшиеся такому лечению, оставались того же размера, тогда как опухоли без лечения увеличились в три раза.

Новая терапия рака была разработана исследователями из Университета Пердью (Уэст-Лафайет, Индиана, США) и была опробована на мышах. Он использует систему доставки, специально нацеленную на раковые клетки, и использует специально разработанную форму микроРНК-34а, молекулу, которую сравнивают с «тормозами автомобиля» за ее способность останавливать деление клеток. МикроРНК-34а состоит из короткой двухцепочечной последовательности рибонуклеиновых кислот, соединенных вместе, как застежка-молния, вдоль сахарофосфатного остова. Две нити микроРНК застегиваются неравномерно: одна нить направляет белковый комплекс к месту назначения внутри клетки, а другая нить разрушается. В здоровых клетках наблюдается высокий уровень микроРНК-34а, однако во многих раковых клетках он значительно снижен.

Эта целевая форма микроРНК-34а не просто останавливает или обращает вспять рост опухоли; он также значительно подавляет активность как минимум трех генов — MET, CD44 и AXL, которые, как известно, способствуют развитию рака и вызывают устойчивость к другим методам лечения рака. Подавление длится минимум 120 часов. Это говорит о том, что это новое, запатентованное лечение, которое возникло в результате более чем 15-летних исследований по использованию микроРНК для борьбы с раком, может быть эффективным как в качестве самостоятельного лечения, так и в сочетании с существующими лекарствами для лечения лекарственно-устойчивого рака. Дополнительным преимуществом является то, что сконструированная микроРНК-34а спроектирована таким образом, чтобы ее не обнаруживала иммунная система, которая обычно нацеливается и разрушает двухцепочечную РНК, введенную в организм.

«Когда мы получили данные, я был в восторге. Я уверена, что этот подход лучше, чем нынешние стандарты лечения, и что есть пациенты, которым он принесет пользу», — сказала Андреа Касински, член Института исследований рака Пердью.

https://www.hospimedica.com/critical-care/articles/294799141/first-in-class-targeted-microrna-therapy-slows-cancer-tumor-growth.html

Новый биологический препарат восстанавливает эффективность иммунных клеток в борьбе с раком, обнаружила группа исследователей из Техасского университета в Остине. На мышиных моделях меланомы, рака мочевого пузыря, лейкемии и рака толстой кишки препарат замедляет рост опухолей, продлевает продолжительность жизни и повышает эффективность иммунотерапии. Исследование опубликовано в журнале Cancer Cell.

Многие виды рака удаляют участок ДНК, называемый 9p21, который является наиболее распространенной делецией среди всех видов рака и встречается в 25–50% некоторых видов рака, таких как меланома, рак мочевого пузыря, мезотелиома и некоторые виды рака мозга. Ученым давно известно, что рак с делецией 9p21 означает худшие исходы для пациентов и устойчивость к иммунотерапии — стратегиям лечения, призванным усилить естественный иммунный ответ пациента на рак.

Удаление помогает раковым клеткам избежать обнаружения и уничтожения иммунной системой, отчасти за счет того, что рак вырабатывает токсичное соединение под названием МТА, которое нарушает нормальное функционирование иммунных клеток, а также блокирует эффективность иммунотерапии.

«На животных моделях наш препарат снижает МТА до нормального уровня, и иммунная система восстанавливается», — сказал Эверетт Стоун, доцент кафедры молекулярных биологических наук и доцент кафедры онкологии Медицинской школы Делл, возглавлявший исследование. работа. «Мы видим гораздо больше Т-клеток вокруг опухоли, и они находятся в режиме атаки. Т-клетки — это важный тип иммунных клеток, похожий на команду спецназа, которая может распознавать опухолевые клетки и накачивать их ферментами, которые разъедают опухоль изнутри».

Стоун предполагает, что препарат будет использоваться в сочетании с иммунотерапией для повышения их эффективности.

Соавторами исследования являются Донжета Гьюка, бывший постдокторант UT, а в настоящее время научный сотрудник онкологического отделения Takeda, и Элио Адиб, бывший научный сотрудник Brigham and Women’s Hospital и Онкологического института Дана-Фарбер, а в настоящее время постоянный врач в Массовый генерал Бригам.

Делеция 9p21 приводит к потере некоторых ключевых генов в раковых клетках. Исчезла пара генов, которые производят регуляторы клеточного цикла — белки, которые поддерживают медленный, устойчивый рост и деление здоровых клеток. Когда эти гены теряются, клетки могут беспрепятственно расти. Вот что делает их раковыми. Также удален ген «домашнего хозяйства», вырабатывающий фермент, расщепляющий токсин МТА. Именно эта потеря, по мнению Стоуна, позволяет раковым клеткам приобрести новую сверхсилу: способность деактивировать иммунную систему.

«Рак получает преимущество два к одному, когда он теряет оба этих гена», — сказал Стоун. «Он теряет тормоза, которые обычно удерживают его от бесконтрольного роста. И в то же время это обезоруживает полицию тела. Таким образом, он становится гораздо более агрессивным и злокачественным видом рака».

Чтобы создать своего кандидата на лекарство, Стоун и его коллеги начали с полезного фермента, который естественным образом вырабатывается организмом для расщепления МТА, а затем добавили гибкие полимеры.

«Это уже действительно хороший фермент, но нам нужно было оптимизировать его, чтобы он дольше сохранялся в организме», — сказал Стоун. «Если бы мы вводили только природный фермент, он бы устранился в течение нескольких часов. У мышей наша модифицированная версия остается в обращении в течение нескольких дней; у людей это продлится еще дольше».

Исследователи планируют провести дополнительные испытания на безопасность своего препарата под названием PEG-MTAP и ищут финансирование для его клинических испытаний на людях.

https://www.eurekalert.org/news-releases/1003974

Новое исследование, опубликованное в октябрьском выпуске журнала JNCCN-;Журнал Национальной комплексной онкологической сети за 2023 год, показало, что интенсивное местно-регионарное лечение с целью удаления как можно большего количества опухоли (известное как «удаление объема») в дополнение к стандартной системной терапии не влияет на общее качество жизни значительно для людей с метастатическим колоректальным раком.

Исследователи изучили текущее исследование ORCHESTRA (NCT01792934), чтобы сравнить пациентов, получавших только стандартную паллиативную химиотерапию, с теми, кто получал паллиативную химиотерапию в сочетании с хирургическим вмешательством, абляционной терапией и/или лучевой терапией для уменьшения опухолевой нагрузки. 300 пациентов были рандомизированы для получения стандартной помощи или дополнительного вмешательства. Значительные нежелательные явления были зарегистрированы у 21% пациентов в стандартной группе и у 43% пациентов, которым также проводилось уменьшение объема опухоли. Однако статистических или клинически значимых различий в отношении общего качества жизни, связанного со здоровьем, или утомляемости, о которых сообщали пациенты, не наблюдалось. Это может означать, что негативное влияние осложнений на качество жизни является временным и в конечном итоге уравновешивается уменьшением симптомов, связанных с опухолью, после лечения. Пациенты также могут адаптировать свое восприятие качества жизни человека в ходе болезни и лечения. Учитывая значительное количество осложнений от местного лечения, мы ожидали увидеть большее влияние на общее и стойкое качество жизни в экспериментальной группе. Тот факт, что местная терапия, связанная с серьезными побочными эффектами, не привела к заметному снижению воспринимаемого качества жизни пациентов, весьма интригует и требует дальнейшего изучения. Эти результаты, включая риск осложнений, должны быть учтены в консультационном кабинете, чтобы вместе с пациентом решить

Исследование было сосредоточено на результатах заранее запланированного вторичного критерия качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL) из исследования ORCHESTRA, которое измерялось с использованием опросника качества жизни EORTC-Core 30 и опросника многомерного опросника усталости в заранее определенные сроки. моменты времени во время лечения. В группу вмешательства входили FOLFOX или CAPOX первой линии +/- бевацизумаб плюс мультиорганное уменьшение объема опухоли для уменьшения опухоли как минимум на 80%. Это сравнивали с контрольной группой, получавшей только паллиативную системную химиобиологическую терапию.

«Уменьшение опухоли у пациентов с синхронным олигометастатическим колоректальным раком часто используется в лечебных целях и одобрено в рекомендациях NCCN, при этом хирургическая резекция предпочтительнее других приемлемых методов лечения, таких как лучевая терапия или термическая абляция. Такие вмешательства не были разработаны для пациентов с метастазами колоректального рака во многие органы, а не в один орган. Это вопрос, на который пытается ответить исследование ORCHESTRA», — прокомментировал Чарльз Дж. Шнайдер, доктор медицинских наук, FACP, профессор клинической медицины в Медицинский факультет Перельмана Пенсильванского университета и медицинский онколог желудочно-кишечного тракта в Онкологическом центре Абрамсона Пенсильванского университета

https://www.news-medical.net/news/20231013/Tumor-debulking-does-not-impact-quality-of-life-in-metastatic-colorectal-cancer-study-finds.aspx

Команда из Массачусетского университета в Амхерсте теоретически продемонстрировала, что белковый антиген из детской вакцины может быть доставлен в клетки злокачественной опухоли, чтобы переориентировать иммунную систему организма на борьбу с раком, эффективно останавливая его и предотвращая рецидив.

В системе внутриклеточной доставки (ID) на основе бактерий используется нетоксичная форма сальмонеллы, которая высвобождает лекарство, в данном случае вакцинный антиген, после того, как оно попадает в раковую клетку солидной опухоли.

Исследование обещает перспективу борьбы с трудноизлечимыми видами рака, в том числе с метастатическими опухолями печени, молочной железы и поджелудочной железы.

«Идея состоит в том, что каждый вакцинирован целым рядом вакцин, и если бы вы могли взять эту иммунизацию и нацелить ее на рак, вы могли бы использовать ее для ликвидации рака». «Однако раковые клетки, очевидно, не будут отображать вирусные молекулы на своей поверхности. Итак, вопрос заключался в том, можем ли мы ввести молекулу внутрь раковой клетки с помощью сальмонеллы, а затем заставить иммунную систему атаковать эту раковую клетку, как если бы это был вторгшийся вирус?», — пишет старший автор Нил Форбс, профессор химической инженерии

Чтобы проверить свою теорию о том, что такое иммунное лечение может работать, команда генетически спроектировали ID Salmonella, чтобы доставить овальбумин (белок куриного яйца) в опухолевые клетки поджелудочной железы мышей, которые были иммунизированы овальбуминовой «вакциной». Исследователи показали, что овальбумин распространяется по цитоплазме клеток как в культуре, так и в опухолях.

Затем овальбумин вызвал антиген-специфическую реакцию Т-клеток в цитоплазме, которая атаковала раковые клетки. В статье говорится, что терапия очистила 43% установленных опухолей поджелудочной железы, увеличила выживаемость и предотвратила повторную имплантацию опухоли.

Затем команда попыталась повторно ввести опухоли поджелудочной железы у иммунизированных мышей. Результаты оказались чрезвычайно положительными. «Ни одна опухоль не выросла, а это означает, что у мышей выработался иммунитет не только к овальбумину, но и к самому раку». «Иммунная система усвоила, что опухоль является иммуногенной. Я провожу дальнейшую работу, чтобы выяснить, как это происходит на самом деле», — говорит Форбс

В  ходе предварительного исследования команда ранее показала, что введение модифицированной сальмонеллы в кровоток эффективно лечит опухоли печени у мышей. Они дополнили свои выводы текущими исследованиями опухолей поджелудочной железы.

Прежде чем начнутся клинические испытания, исследователи повторят эксперименты на других животных и усовершенствуют штамм ID Salmonella, чтобы гарантировать его безопасность для использования на людях. Первой мишенью станет рак печени, за которым последует рак поджелудочной железы.

https://www.technologynetworks.com/immunology/news/can-immunity-from-childhood-vaccines-be-harnessed-to-fight-cancer-379747

По оценкам, в 2020 году во всем мире произойдет более 1,9 миллиона новых случаев колоректального рака (включая анус) и 935 000 случаев смерти, что составляет примерно один из каждых 10 случаев рака и смертей. В целом колоректальный занимает третье место по заболеваемости, но второе по смертности. Природная или приобретенная резистентность к химиотерапии приводит к рецидиву заболевания у многих пациентов с КРР, что представляет собой неудовлетворенную клиническую потребность.

Химиотерапия атакует клетки, которые бесконтрольно размножаются. Однако некоторые опухолевые клетки могут остановить клеточный цикл, чтобы избежать гибели клеток, вызванной терапией. Эти клетки не только приобретают хеморезистентность, используя этот немутационный механизм, но они также могут повторно войти в клеточный цикл — даже спустя годы после лечения — и нанести ущерб, посеяв рецидив заболевания.Результаты исследования, проведенного под руководством Гектора Г. Палмера, главного исследователя Института онкологии Валь д’Эброн (VHIO, кампус Валь д’Эброн) по стволовым клеткам и раковой группе, и Изабель Пуч, старшего научного сотрудника той же группы, опубликованные в журнале Cell Reports , определили фактор DPPA3 (связанный с развитием плюрипотентности 3) как регулятор «медленной цикличности» и химиорезистентности при колоректальном раке. «Большинство пациентов с колоректальным раком относительно быстро приобретают химиорезистентность, что в конечном итоге приводит к рецидиву заболевания», — утверждает Гектор Г. Палмер. «Одно из наших направлений исследований сосредоточено на выявлении новых механизмов, регулирующих прогрессирование заболевания и приобретенную устойчивость, с целью поиска новых биомаркеров и терапевтических целей против рецидива рака».Настоящее исследование является результатом диссертационной работы Эстефании Куэсты и Кандиды Салванс, исследователей стволовых клеток и онкологической группы VHIO.«Мы изучали сверхэкспрессию DPPA3 в образцах пациентов с первичным и метастазирующим колоректальным раком», — говорит Эстефания Куэста, первый автор этого исследования вместе с Кандидой Сальванс, — «и заметили, что у пациентов с высоким уровнем DPPA3 рецидивы наблюдались чаще, чем у пациентов без него».«Поэтому сверхэкспрессия DPPA3 является прогностическим фактором рецидива заболевания, обусловленным клеточной пластичностью, а не генетическими изменениями. Кроме того, высокие уровни DPPA3, наблюдаемые в первичных опухолях, не были обнаружены в метастазах, что позволяет предположить, что DPPA3 деактивируется в какой-то момент во время прогрессирования заболевания, что позволяет химиорезистентные метастатические клетки вновь вступают в цикл пролиферации».Исследователи рассмотрели две возможные стратегии, направленные на борьбу с рецидивом заболевания. «С одной стороны, мы предположили, что блокада DPPA3 во время лечения химиотерапией может предотвратить переход клеток в спящее состояние и, таким образом, оставаться чувствительными к терапии. Вторая потенциальная стратегия может заключаться в поддержании сверхэкспрессии DPPA3 после лечения, чтобы остановить повторное восстановление спящих клеток. вход в клеточный цикл, приводящий к рецидиву», — объясняет Изабель Пуч.Однако, согласно компьютерным моделям, из-за его неупорядоченной структуры в настоящее время невозможно создать агент, который связывается и ингибирует фактор DPPA3. «Поэтому, стремясь косвенно блокировать DPPA3, мы изучили уязвимости клеток, экспрессирующих этот фактор», — добавляет Палмер.Группа стволовых клеток и рака VHIO разработала две клеточные модели, которые повторяют особенности опухолей пациентов, экспрессирующих высокие уровни DDPA3 и устойчивых к химиотерапии. «Используя эти модели, мы обнаружили, что ось гипоксия-DPPA3 — порочная петля обратной связи, где повышенные уровни белка HIF1, ключевого регулятора гипоксии, поддерживают высокие уровни DPPA3 и наоборот — позволяют опухолевым клеткам оставаться в спящем состоянии. состояние и приобрести устойчивость к химиотерапии», — говорит Кандида Салванс.Исследователи теперь описали, что сверхэкспрессия DPPA3 предсказывает химиорезистентность и рецидив заболевания у пациентов с CRC, и определили HIF1 в качестве потенциальной терапевтической мишени для дезактивации спящего состояния клеток CRC и повышения их чувствительности к химиотерапии.Принудительное пробуждение для борьбы со спящими раковыми клетками. Обнаружив этот механизм и учитывая токсичность, связанную в настоящее время с ингибиторами HIF1, следующим шагом будет «использование этих клеточных моделей для определения других подходов, которые позволят разорвать порочный круг между DPPA3 и HIF1 и, таким образом, повысить чувствительность раковых клеток к химиотерапии», добавляет Пуиг. «Используя мышиных аватаров, было бы интересно доклинически оценить эффективность сочетания ингибирования DPPA3-HIF1 с химиотерапией в ксенотрансплантатах, сверхэкспрессирующих DPPA3», — заключает Гектор Г. Палмер.

https://medicalxpress.com/news/2023-10-dormant-cancer-cells-chemoresistance-colorectal.html