Сообщения с тегами: рак толстой кишки

В недавнем исследовании, опубликованном в eClinicalMedicine , исследователи оценивают использование трансплантации фекальной микробиоты для повышения эффективности терапии белком 1 (PD-1) против запрограммированной гибели клеток у пациентов с микросателлитным стабильным метастатическим колоректальным раком.

На основании предыдущих наблюдений о том, что микробиота кишечника может улучшить иммунные реакции, было изучено, что трансплантация фекальной микробиоты повышает эффективность лечения путем перепрограммирования микроокружения опухоли при колоректальном раке.

Настоящее исследование представляло собой одностороннее открытое клиническое исследование фазы II для оценки безопасности и эффективности комбинирования трансплантации фекальной микробиоты с фруктинтинибом, который является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы рецепторов VEGF, и тислелизумабом, моноклональным антителом. Ингибитор PD-1. Эта комбинация была изучена в качестве варианта лечения третьей линии при микросателлитно-стабильном метастатическом колоректальном раке.

В исследование были включены пациенты старше 18 лет с прогрессирующим или метастатическим колоректальным раком и непереносимостью или прогрессированием, несмотря на химиотерапию второй линии. Включенные пациенты должны были иметь адекватную функцию почек, печени и крови и иметь по крайней мере одну измеримую опухоль. Для подтверждения стабильности микросателлитов использовались анализ полимеразной цепной реакции (ПЦР), иммуногистохимия и секвенирование нового поколения.

Из исследования были исключены лица с другим сопутствующим раком, аутоиммунным заболеванием, историей иммунотерапии или трансплантации органов, любыми факторами, влияющими на абсорбцию пероральных препаратов, а также лица, которым назначена системная иммуносупрессивная терапия. После фазы истощения нативной микробиоты была проведена трансплантация фекальной микробиоты с использованием пероральных капсул для стула, индивидуально подобранных для пациента, наряду с пероральным введением фруктинтиниба и внутривенным введением тислелизумаба.

Выживаемость без прогрессирования была основной конечной точкой, тогда как общий уровень ответа, продолжительность ответа, уровень контроля заболевания, уровень клинической пользы и общая выживаемость были вторичными результатами. Независимые рентгенологи оценивали реакцию опухоли. Лечение продолжалось до тех пор, пока участник не отозвал согласие, не были обнаружены неприемлемые уровни токсичности, исследование не было завершено, исследователь не решил прекратить исследование или участник не умер.

Образцы фекалий и периферической крови серийно собирали для анализа кишечного микробиома и исследовательских уровней биомаркеров. Для анализа микробиома кишечника использовали пиросеквенирование ампликона 16S рибосомальной дезоксирибонуклеиновой кислоты (рДНК) из геномной ДНК, выделенной из образцов стула. Секвенирование Т-клеточных рецепторов мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) было проведено для изучения потенциальных биомаркеров.

Было обнаружено, что комбинированное лечение трансплантации фекальной микробиоты тислелизумабом и фруктинтинибом является достаточно безопасным и приводит к улучшению выживаемости у пациентов с микросателлитным стабильным метастатическим колоректальным раком. В частности, вмешательство привело к увеличению средней выживаемости без прогрессирования на 9,6 месяца и увеличению средней общей выживаемости на 13,7 месяца, а также к увеличению общего ответа и уровня контроля заболевания на 20% и 95% соответственно.

Анализ микробиома кишечника также показал, что композиции микробиома после лечения имели относительно большее количество бактерий, принадлежащих к семейству Lachnospiraceae , которые, как известно, благоприятны для иммунотерапии. Обнаружено также, что после лечения снизилось количество бактерий, принадлежащих к семейству Bifidobacterium , повышающих иммунную толерантность.

Профиль токсичности этого комбинированного лечения был управляемым, и наблюдалась значительная противоопухолевая активность.

Трансплантация фекальной микробиоты в сочетании с фруктинтинибом и тислелизумабом имела управляемые побочные реакции. Важно отметить, что этот подход к лечению значительно увеличил общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования у пациентов с микросателлитным стабильным метастатическим колоректальным раком.

https://www.news-medical.net/news/20231115/Fecal-microbiota-transplantation-boosts-survival-in-metastatic-colorectal-cancer-treatment.aspx

Однако повышенный риск был скромным, сказал Том Сандерс, почетный профессор питания и диетологии Королевского колледжа Лондона, который не участвовал в исследовании.

«В этой статье сообщается о 9-процентном увеличении риска мультиморбидности, связанном с более высоким потреблением ультра-обработанных продуктов питания», — говорится в заявлении Сандерса.

«Давным-давно однажды потребление пищи измерялось с помощью анкеты. Это важно, поскольку за последние двадцать пять лет структура питания существенно изменилась: больше еды едят вне дома и покупают больше готовой еды», — сказал Сандерс.

Хотя исследование не может убедительно доказать, что ультра-обработанные продукты являются непосредственной причиной множества заболеваний, многие другие исследования показали связь между некоторыми ультра-обработанными продуктами (UPF) и вредом для здоровья, сказал исследователь питания Ян Джонсон, почетный научный сотрудник Института Квадрам  . Бионауки в Норидже, Великобритания. Он не участвовал в исследовании.

«Учитывая все другие научные данные, весьма вероятно, что некоторые типы UPF действительно увеличивают риск последующих заболеваний, либо потому, что они непосредственно вредны, либо потому, что они заменяют более здоровые продукты, такие как овощи, фрукты, орехи, семена, оливковое масло, и т. д.», — сказал Джонсон в своем заявлении.

Результаты исследования вызывают тревогу, поскольку в Европе ультра-обработанные продукты составляют «более половины нашего ежедневного рациона», — сказал в своем заявлении соавтор Хайнц Фрайслинг, ученый по питанию и обмену веществ в Международном агентстве по исследованию рака. Исследование, проведенное в 2019 году, показало, что в Соединенных Штатах около 71% продуктов питания может быть подвергнуто ультра-обработанные.

По данным Продовольственной и сельскохозяйственной организации Объединенных Наций, ультра-обработанные продукты содержат ингредиенты, «никогда или редко используемые на кухне, или классы добавок, функция которых состоит в том, чтобы сделать конечный продукт вкусным или более привлекательным.

В список добавок входят консерванты для борьбы с плесенью и бактериями; эмульгаторы для предотвращения разделения несовместимых ингредиентов; искусственные красители и красители; пеногасители, наполнители, отбеливатели, гелеобразователи и глазирователи; а также добавление или изменение сахара, соли и жиров, призванных сделать еду более привлекательной.

В исследовании, опубликованном в понедельник в журнале The Lancet, была собрана информация о питании 266 666 мужчин и женщин из семи европейских стран в период с 1992 по 2000 год. Исследователи наблюдали за участниками в течение 11 лет, чтобы увидеть, у кого развились различные хронические заболевания, включая рак.

При входе в исследование каждого человека попросили вспомнить, что он обычно ел за последние 12 месяцев, и исследователи классифицировали продукты по системе классификации NOVA, которая рассматривает не только питательные вещества, но и то, как производятся продукты.

«Чтобы оценить это, исследователям пришлось разбить продукты на различные ингредиенты, чтобы попытаться выяснить, подверглись ли они ультра-обработанной обработке или нет», — сказал Дуэйн Меллор, дипломированный диетолог и старший научный сотрудник Медицинской школы Астон в Бирмингеме, Великобритания. Меллор не участвовал в исследовании.

«Такой подход, особенно учитывая, что данные о пищевых продуктах датируются до 30 лет, могут сделать такую ​​интерпретацию исторических данных с использованием современного определения открытой для ошибок», — сказал Меллор в своем заявлении.

Когда ультра-обработанные продукты были исследованы по подгруппам, оказалось, что не все они связаны с развитием множественных хронических заболеваний, говорит ведущий автор Рейнальда Кордова, аспирантка в области фармацевтики, диетологии и спорта в Венском университете.

«В то время как определенные группы, такие как продукты животного происхождения и искусственно подслащенные напитки, были связаны с повышенным риском, другие группы, такие как ультра-обработанный хлеб и крупы или альтернативные продукты растительного происхождения, не показали никакой связи с риском», — сказала Кордова. в заявлении.

«Наше исследование подчеркивает, что нет необходимости полностью избегать ультра-обработанных продуктов; скорее, их потребление следует ограничить и отдать предпочтение свежим или минимально обработанным продуктам», — сказал в своем заявлении соавтор Фрейслинг.

https://edition.cnn.com/2023/11/14/health/ultraprocessed-food-disease-wellness/index.html

Исследователи LMU определили сигнальный путь, с помощью которого аспирин может ингибировать колоректальный рак.

Колоректальный рак (рак кишечника) является третьей наиболее распространенной формой рака во всем мире: ежегодно регистрируется около 1,9 миллиона новых случаев заболевания и 900 000 случаев смерти. Таким образом, профилактические вещества представляют собой острую клиническую потребность. Аспирин/ацетилсалициловая кислота оказалась одним из наиболее перспективных кандидатов для профилактики колоректального рака .

Среди других результатов исследования показали, что когда пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями принимали низкие дозы аспирина в течение нескольких лет, у них снижался риск развития колоректального рака. Кроме того, аспирин может тормозить прогрессирование колоректального рака. Теперь команда под руководством Хайко Гермекинга, профессора экспериментальной и молекулярной патологии в LMU, исследовала, какие молекулярные механизмы опосредуют эти эффекты.

Как сообщают исследователи в журнале Cell Death and Болезнь , аспирин индуцирует выработку двух молекул микроРНК (миРНК), подавляющих опухоль, называемых миР-34а и миР-34b/c. Для этого аспирин связывается и активирует фермент AMPK, который, в свою очередь, изменяет транскрипционный фактор NRF2 так, что он мигрирует в ядро ​​клетки и активирует экспрессию генов miR-34.

Чтобы эта активация прошла успешно, аспирин дополнительно подавляет продукт онкогена c-MYC, который в противном случае ингибирует NRF2.

В целом результаты показывают, что гены миР-34 необходимы для реализации ингибирующего эффекта аспирина на клетки колоректального рака. Таким образом, аспирин оказался неспособен предотвратить миграцию, инвазию и метастазирование в раковых клетках с дефицитом миР-34. Уже было известно, что гены миР-34 индуцируются транскрипционным фактором р53 и опосредуют его эффекты.

«Однако наши результаты показывают, что активация генов миР-34 аспирином происходит независимо от сигнального пути р53 », — говорит Хермекинг.

«Это важно, поскольку ген, кодирующий р53, является наиболее часто инактивируемым геном-супрессором опухоли при колоректальном раке. Более того, в большинстве других видов рака р53 в большинстве случаев инактивируется мутациями или вирусами. Поэтому аспирин можно использовать в терапевтических целях. в таких случаях в будущем».

https://medicalxpress.com/news/2023-11-colorectal-cancer-aspirin-genes.html

Исследователи во главе с командой из Медицинской школы Университета Дьюка разработали подход к лечению рака, который они описывают как более точный, долгосрочный и менее токсичный, чем существующие методы лечения. Новая технология использует димерные антитела IgA (dIgA) для нацеливания и уничтожения молекул, способствующих развитию опухоли, находящихся глубоко внутри раковых клеток, которые долгое время ускользали от существующих вариантов лечения, включая терапию антителами IgA.

Ранние эксперименты команды на мышах с раком легких и толстой кишки показали, что лечение с использованием антител приводило к заметному снижению роста опухоли и было связано с минимальными побочными эффектами. «Это исследование, подтверждающее концепцию, но результаты очень многообещающие», — сказал исследователь-иммунолог Хосе Рамон Конехо-Гарсия, доктор медицинских наук, научный сотрудник Университета Дьюка по науке и технологиям в Департаменте интегративной иммунобиологии. «Мы считаем, что это лечение можно использовать для борьбы с широким спектром раковых мутаций».

Конехо-Гарсия и его коллеги сообщили о своих исследованиях в области иммунологии в статье под названием « Нацеливание на внутриклеточные онкопротеины с помощью димерного IgA способствует изгнанию из цитоплазмы и иммуноопосредованному контролю эпителиального рака ». В своей статье команда пришла к выводу: «Наши результаты дают обоснование для разработки терапевтических средств на основе dIgA для нейтрализации различных внутриклеточных антигенов при раке человека и других заболеваниях».

«KRAS считается наиболее распространенным мутировавшим онкогеном, вызывающим рак у человека», — пишут авторы. «Мутации KRAS особенно часто встречаются при раке поджелудочной железы, колоректальном раке, немелкоклеточном раке легких и раке эндометрия, общее количество случаев которых составляет более 50 000 случаев ежегодно». Одна мутация KRAS, KRAS G12D (KRAS ^G12D ), является известным возбудителем самых смертоносных видов рака.

Существующие методы лечения рака могут оказаться палкой о двух концах: они не только убивают раковые клетки, но и наносят ущерб здоровым клеткам. Недавно опубликованное исследование авторов было сосредоточено на использовании определенного типа антител, называемого димерным IgA (dIgA). В то время как мономерный IgA обнаруживается в сыворотке, на поверхности слизистых оболочек, IgA преимущественно обнаруживается в виде димера и связывается с полимерным рецептором иммуноглобулина (PIGR), экспрессируемым на поверхности эпителиальных клеток слизистой оболочки. Это связывание запускает процесс, называемый трансцитозом, который транспортирует комплекс PIGR:антитело через эпителиальные клетки в жидкости слизистой оболочки. Ранее команда показала, что PIGR экспрессируется при некоторых видах рака у человека и обеспечивает трансцитоз dIgA через опухолевые клетки. Для своей недавно опубликованной работы исследователи разработали рекомбинантный dIgA, нацеленный на KRAS ^G12D .

Эксперименты in vitro показали, что рекомбинантный мутационно-специфичный dIgA может связываться с мутировавшим KRAS ^G12D в раковых клетках, нейтрализуя его, но также выводя за пределы опухолевой клетки посредством трансцитоза, останавливая рост опухоли. «В совокупности эти результаты показывают, что dIgA, проникающий в опухолевые клетки, действительно может воздействовать на специфические мутации KRAS внутри опухолевых клеток (например, рака яичников), что приводит к внутриклеточному снижению уровней и изгнанию онкодрайвера за пределы опухолевой клетки, без очевидных эффектов в немутированных эпителиальных клетках KRAS. клетки», — написали они.

При тестировании на мышах KRAS ^G12D -специфическое антитело оказалось более эффективным в уменьшении раковых опухолей, чем текущие методы лечения в клинических испытаниях. Лечение малыми молекулами часто с трудом достигает определенных раковых клеток, имеет короткий период полураспада и может вызывать побочные эффекты. «Эти эксперименты подтверждают способность dIgA, проникающего в опухолевые клетки, специфически воздействовать на мутировавшие онкодрайверы внутри клеток карциномы in vivo», — заявили ученые.

Кроме того, исследователи сообщили об аналогичных результатах in vitro, используя dIgA, нацеленный на внутриклеточную раковую мутацию IDH1 R132H, обнаруженную глубоко внутри раковых клеток.

По мнению исследователей, антитела IGA имеют потенциал для использования в качестве таргетной терапии против устойчивых мутаций, вызывающих распространенные агрессивные виды рака, особенно эпителиальный рак, такой как рак яичников, кожи, толстой кишки, шейки матки, простаты, молочной железы и легких. «Вместе с данными по нацеливанию на опухоли легких с мутацией KRAS эти результаты подтверждают возможность нацеливания на карциномы множественного гистологического происхождения и различных мутировавших онкодрайверов с использованием антиген-специфического dIgA», — заявили исследователи. «Учитывая, что PIGR экспрессируется в большинстве эпителиальных злокачественных новообразований, но только на более низких уровнях при неэпителиальном раке, этот механизм может быть актуален для большинства эпителиальных раков человека. Сюда следует включать устойчивые опухоли, такие как рак поджелудочной железы или мелкоклеточный рак легких, которые, как показывают наши данные, квазиуниверсально экспрессируют PIGR».

«Это новый способ воздействия на опухолевые клетки с использованием антител, которые исключительно специфичны к точечным мутациям, или молекул, которые действительно опухолеспецифичны», — сказал Конехо-Гарсия. «Нейтрализуя их и гарантируя, что эти молекулы, способствующие развитию опухоли, будут изгнаны за пределы клетки, мы можем остановить рост опухоли».

Ученые изо всех сил пытались нацелиться на мутировавший белок KRAS, но новые результаты показывают, что уникально разработанное антитело может достигать этих внутриклеточных молекул. Результаты предлагают стратегию разработки будущих методов лечения рака, которые будут более адаптированы, уменьшая вред здоровым клеткам и улучшая качество жизни пациентов. Исследователи совершенствуют антитело, чтобы облегчить его производство и введение пациентам, с целью в конечном итоге протестировать его в клинических испытаниях.

Более того, Конехо-Гарсия отметила: «Иммунная система — единственная система в организме, которая обладает двумя ключевыми свойствами, которые делают ее идеальной для лечения рака: специфичность и память». Иммунная система может целенаправленно нацеливаться на опухолевые клетки, а также запоминать эти клетки, чтобы организовать более эффективную атаку в случае возвращения рака.

Отмечая ограничения своих исследований, авторы предполагают, что в будущих исследованиях следует изучить, существуют ли другие часто мутирующие онкогены, такие как фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) или трансформирующий штамм Ak (AKT), или иммуносупрессивные внутриклеточные пути, такие как индоламин-2,3-диоксигеназа 1. (IDO), можно более эффективно воздействовать на организм с помощью dIgA, чем с помощью низкомолекулярных ингибиторов. «Нацеливание, опосредованное dIgA, вместе или в сочетании с небольшими молекулами, может иметь существенные преимущества по сравнению с малыми молекулами: во-первых, наши результаты подчеркивают специфичность этого подхода», — прокомментировали они.

https://www.genengnews.com/news/cancer-proteins-deep-within-tumor-cells-targeted-by-dimeric-antibodies/

Рак начинается, когда клетки в организме начинают бесконтрольно делиться, часто игнорируя сигналы прекратить деление или умереть, а иногда даже уклоняясь от иммунной системы. Прорывной метод лечения рака теперь атакует опухоли, заставляя раковые клетки поглощать определенный фрагмент РНК, который естественным образом подавляет деление клеток. В ходе 21-дневного исследования опухоли, подвергшиеся такому лечению, оставались того же размера, тогда как опухоли без лечения увеличились в три раза.

Новая терапия рака была разработана исследователями из Университета Пердью (Уэст-Лафайет, Индиана, США) и была опробована на мышах. Он использует систему доставки, специально нацеленную на раковые клетки, и использует специально разработанную форму микроРНК-34а, молекулу, которую сравнивают с «тормозами автомобиля» за ее способность останавливать деление клеток. МикроРНК-34а состоит из короткой двухцепочечной последовательности рибонуклеиновых кислот, соединенных вместе, как застежка-молния, вдоль сахарофосфатного остова. Две нити микроРНК застегиваются неравномерно: одна нить направляет белковый комплекс к месту назначения внутри клетки, а другая нить разрушается. В здоровых клетках наблюдается высокий уровень микроРНК-34а, однако во многих раковых клетках он значительно снижен.

Эта целевая форма микроРНК-34а не просто останавливает или обращает вспять рост опухоли; он также значительно подавляет активность как минимум трех генов — MET, CD44 и AXL, которые, как известно, способствуют развитию рака и вызывают устойчивость к другим методам лечения рака. Подавление длится минимум 120 часов. Это говорит о том, что это новое, запатентованное лечение, которое возникло в результате более чем 15-летних исследований по использованию микроРНК для борьбы с раком, может быть эффективным как в качестве самостоятельного лечения, так и в сочетании с существующими лекарствами для лечения лекарственно-устойчивого рака. Дополнительным преимуществом является то, что сконструированная микроРНК-34а спроектирована таким образом, чтобы ее не обнаруживала иммунная система, которая обычно нацеливается и разрушает двухцепочечную РНК, введенную в организм.

«Когда мы получили данные, я был в восторге. Я уверена, что этот подход лучше, чем нынешние стандарты лечения, и что есть пациенты, которым он принесет пользу», — сказала Андреа Касински, член Института исследований рака Пердью.

https://www.hospimedica.com/critical-care/articles/294799141/first-in-class-targeted-microrna-therapy-slows-cancer-tumor-growth.html

Новый биологический препарат восстанавливает эффективность иммунных клеток в борьбе с раком, обнаружила группа исследователей из Техасского университета в Остине. На мышиных моделях меланомы, рака мочевого пузыря, лейкемии и рака толстой кишки препарат замедляет рост опухолей, продлевает продолжительность жизни и повышает эффективность иммунотерапии. Исследование опубликовано в журнале Cancer Cell.

Многие виды рака удаляют участок ДНК, называемый 9p21, который является наиболее распространенной делецией среди всех видов рака и встречается в 25–50% некоторых видов рака, таких как меланома, рак мочевого пузыря, мезотелиома и некоторые виды рака мозга. Ученым давно известно, что рак с делецией 9p21 означает худшие исходы для пациентов и устойчивость к иммунотерапии — стратегиям лечения, призванным усилить естественный иммунный ответ пациента на рак.

Удаление помогает раковым клеткам избежать обнаружения и уничтожения иммунной системой, отчасти за счет того, что рак вырабатывает токсичное соединение под названием МТА, которое нарушает нормальное функционирование иммунных клеток, а также блокирует эффективность иммунотерапии.

«На животных моделях наш препарат снижает МТА до нормального уровня, и иммунная система восстанавливается», — сказал Эверетт Стоун, доцент кафедры молекулярных биологических наук и доцент кафедры онкологии Медицинской школы Делл, возглавлявший исследование. работа. «Мы видим гораздо больше Т-клеток вокруг опухоли, и они находятся в режиме атаки. Т-клетки — это важный тип иммунных клеток, похожий на команду спецназа, которая может распознавать опухолевые клетки и накачивать их ферментами, которые разъедают опухоль изнутри».

Стоун предполагает, что препарат будет использоваться в сочетании с иммунотерапией для повышения их эффективности.

Соавторами исследования являются Донжета Гьюка, бывший постдокторант UT, а в настоящее время научный сотрудник онкологического отделения Takeda, и Элио Адиб, бывший научный сотрудник Brigham and Women’s Hospital и Онкологического института Дана-Фарбер, а в настоящее время постоянный врач в Массовый генерал Бригам.

Делеция 9p21 приводит к потере некоторых ключевых генов в раковых клетках. Исчезла пара генов, которые производят регуляторы клеточного цикла — белки, которые поддерживают медленный, устойчивый рост и деление здоровых клеток. Когда эти гены теряются, клетки могут беспрепятственно расти. Вот что делает их раковыми. Также удален ген «домашнего хозяйства», вырабатывающий фермент, расщепляющий токсин МТА. Именно эта потеря, по мнению Стоуна, позволяет раковым клеткам приобрести новую сверхсилу: способность деактивировать иммунную систему.

«Рак получает преимущество два к одному, когда он теряет оба этих гена», — сказал Стоун. «Он теряет тормоза, которые обычно удерживают его от бесконтрольного роста. И в то же время это обезоруживает полицию тела. Таким образом, он становится гораздо более агрессивным и злокачественным видом рака».

Чтобы создать своего кандидата на лекарство, Стоун и его коллеги начали с полезного фермента, который естественным образом вырабатывается организмом для расщепления МТА, а затем добавили гибкие полимеры.

«Это уже действительно хороший фермент, но нам нужно было оптимизировать его, чтобы он дольше сохранялся в организме», — сказал Стоун. «Если бы мы вводили только природный фермент, он бы устранился в течение нескольких часов. У мышей наша модифицированная версия остается в обращении в течение нескольких дней; у людей это продлится еще дольше».

Исследователи планируют провести дополнительные испытания на безопасность своего препарата под названием PEG-MTAP и ищут финансирование для его клинических испытаний на людях.

https://www.eurekalert.org/news-releases/1003974