Колоректальный рак и генетические риски

Если у нескольких родственников был рак кишечника, это еще не означает, что в семье обязательно есть наследственный синдром. И наоборот, отсутствие известной семейной истории не всегда исключает генетическую предрасположенность.

Большинство случаев колоректального рака не связано с одним наследуемым патогенным вариантом. По данным Национального института рака США, установленная генетическая предрасположенность выявляется менее чем в 5% случаев. Семейная агрегация встречается шире: риск может зависеть от сочетания общих генетических особенностей, возраста, среды и образа жизни.

Практический вопрос состоит не только в том, "наследственный ли это рак". Нужно понять, есть ли основания для консультации медицинского генетика, какой анализ действительно отвечает на поставленный вопрос и что результат изменит для пациента и его кровных родственников.

Наследуется предрасположенность, а не рак

Герминальный патогенный вариант присутствует в клетках организма с рождения и может передаваться детям. Он повышает вероятность определенных опухолей, но не означает, что рак обязательно возникнет. Риск зависит от конкретного гена, возраста, пола, семейной истории и медицинского наблюдения.

Опухоль также накапливает изменения в течение жизни. Такие соматические изменения находятся в опухолевых клетках и обычно не передаются потомкам. Поэтому обнаруженная в ткани опухоли мутация не всегда говорит о наследственном синдроме.

Это различие определяет смысл анализов:

• исследование опухоли помогает охарактеризовать уже возникшее заболевание;
• анализ герминальной ДНК ищет наследуемый вариант, который может иметь значение для всей семьи.

Материалом для герминального исследования чаще служит кровь или слюна. Опухолевое исследование проводят по биопсийному или операционному материалу.

Семейный риск и наследственный синдром - не одно и то же

Семейный анамнез повышает настороженность, особенно если колоректальный рак встречался у родителей, братьев, сестер или детей. По данным обзора NCI, наличие одного заболевшего родственника первой степени родства связано примерно с двукратным увеличением относительного риска. Риск выше, если родственников несколько или диагноз был установлен в молодом возрасте.

Эти числа нельзя использовать как личный расчет. Значение имеют возраст заболевшего родственника, точная локализация опухоли, число случаев в семье, полипы и опухоли других органов.

Наследственный синдром подтверждают не по одному факту заболевания в семье. Для этого сопоставляют родословную, медицинские документы, результаты исследования опухоли и, когда есть показания, анализ герминальной ДНК.

Один случай колоректального рака у пожилого родственника и несколько опухолей в последовательных поколениях - разные клинические ситуации. Для оценки семейного риска важны не только названия заболеваний, но и возраст при диагнозе, степень родства, число первичных опухолей и результаты гистологии.

Основные наследственные синдромы

Наиболее частым установленным наследственным синдромом, связанным с колоректальным раком, считается синдром Линча. Его вызывают герминальные патогенные варианты генов системы исправления ошибок ДНК: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, а также некоторые делеции EPCAM.

Синдром Линча повышает риск не только колоректального рака. В спектр входят рак эндометрия и другие опухоли. Набор рисков и их величина различаются в зависимости от гена, поэтому один универсальный процент для всех носителей вводит в заблуждение.

Семейный аденоматозный полипоз связан с патогенными вариантами APC. Для классической формы характерно образование большого числа аденоматозных полипов, иногда с молодого возраста. Существует ослабленная форма, при которой полипов может быть меньше, а проявления возникают позднее.

MUTYH-ассоциированный полипоз обычно развивается, когда патогенные варианты присутствуют в обеих копиях гена MUTYH. Это пример аутосомно-рецессивного наследования, поэтому семейная картина и вероятность передачи отличаются от синдрома Линча и APC-ассоциированного полипоза.

Существуют и более редкие синдромы, связанные с POLE, POLD1, NTHL1, BMPR1A, SMAD4, STK11, PTEN и другими генами. Выбор исследуемых генов должен опираться на клиническую ситуацию, а не на принцип "чем больше панель, тем лучше".

Когда стоит обсудить консультацию генетика

Поводом для оценки наследственного риска могут быть:

• колоректальный рак, установленный до 50 лет;
• несколько случаев колоректального рака в семье, особенно у близких родственников;
• сочетание колоректального рака с раком эндометрия или другими опухолями спектра синдрома Линча;
• две и более первичные опухоли у одного человека;
• большое число аденоматозных полипов;
• известный патогенный вариант или подтвержденный наследственный синдром у кровного родственника;
• результаты MSI или MMR-исследования опухоли, требующие уточнения.

Это ориентиры для разговора с врачом, а не диагностические критерии для самопроверки. Наследственный синдром возможен и у человека без заметной семейной истории. Семья может быть небольшой, сведения о диагнозах могут отсутствовать, а вариант мог передаваться через родственников, у которых опухоль не развилась.

Российские клинические рекомендации по раку прямой кишки указывают на необходимость сбора семейного анамнеза и предусматривают направление к генетику при результатах опухолевого исследования, подозрительных на синдром Линча.

MSI, MMR и синдром Линча

Система MMR исправляет ошибки, возникающие при копировании ДНК. Нарушение ее работы может приводить к микросателлитной нестабильности, или MSI.

В опухоли эту систему оценивают двумя основными подходами:

• иммуногистохимическое исследование показывает наличие или утрату белков MMR;
• молекулярный анализ определяет микросателлитную нестабильность.

Дефицит MMR или MSI-H может быть признаком синдрома Линча, но не подтверждает его автоматически. Некоторые опухоли приобретают такие изменения только в опухолевых клетках и возникают спорадически. Для уточнения могут потребоваться дополнительные исследования опухоли и герминальный анализ.

Обратная ситуация тоже требует аккуратности. Нормальный результат одного опухолевого теста снижает вероятность отдельных вариантов синдрома, но окончательную интерпретацию проводят с учетом семейной истории, возраста и качества исследования.

MSI/MMR имеет и лечебное значение при уже установленном раке. Но решение о терапии и вопрос наследования - разные задачи, даже если в них используется один биомаркер.

Опухолевая панель не заменяет наследственный анализ

При колоректальном раке в опухоли могут исследовать RAS, BRAF, HER2, MSI/MMR и другие маркеры для выбора или планирования лечения. Такой анализ отвечает на вопрос о свойствах опухоли.

Даже если в опухолевой панели обнаружен вариант в гене, связанном с наследственным раком, по одному этому результату нельзя заключить, что вариант врожденный. Для подтверждения исследуют неопухолевый материал и проводят генетическое консультирование.

И наоборот, отрицательная опухолевая панель не всегда исключает наследственную предрасположенность: состав панели и чувствительность метода могли быть рассчитаны на лечебные, а не наследственные задачи.

Как проходит генетическое консультирование

До анализа специалист уточняет, на какой вопрос должен ответить тест. Обычно консультация включает:

• сбор семейной истории минимум по нескольким поколениям;
• проверку возраста и точных диагнозов родственников;
• изучение гистологических заключений, числа полипов и результатов MSI/MMR;
• обсуждение возможных результатов, ограничений и последствий для семьи;
• выбор одного гена, прицельного анализа известного семейного варианта или мультигенной панели.

Если это возможно, первым тестируют родственника, у которого уже был колоректальный или другой ассоциированный рак. У заболевшего человека вероятность найти причинный вариант обычно выше, а результат легче связать с семейной историей.

Если начать с здорового родственника и ничего не обнаружить, результат может остаться неинформативным: неизвестно, отсутствует ли семейный вариант или выбранный тест его не выявил.

Какие результаты возможны

Патогенный или вероятно патогенный вариант может подтвердить наследственную предрасположенность. Тогда врач определяет программу наблюдения для носителя и обсуждает прицельное тестирование родственников.

Отрицательный результат имеет разный смысл. Если у родственника уже известен конкретный семейный вариант, его отсутствие у обследованного человека обычно является информативным отрицательным результатом. Если причинный вариант в семье не найден, отрицательная панель не всегда объясняет выраженный семейный анамнез и не обязательно означает средний популяционный риск.

Вариант неопределенного значения, или VUS, означает, что данных пока недостаточно для оценки его клинической роли. VUS не считается подтверждением синдрома, не используется как основание для предиктивного тестирования здоровых родственников и не должен сам по себе определять объем операции или наблюдения.

Результат генетической панели нельзя читать как обычный анализ с ответом "норма" или "патология". Значение отрицательного результата зависит от того, был ли известен семейный вариант. А вариант неопределенного значения не следует трактовать как опасную мутацию до появления достаточных доказательств.

Что положительный результат означает для родственников

При синдроме Линча, вызванном вариантом MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 или EPCAM, каждый ребенок носителя имеет 50% вероятность унаследовать этот вариант. Такая же логика аутосомно-доминантного наследования характерна для APC-ассоциированного полипоза.

Это не означает 50% вероятность рака. Сначала наследуется вариант, а вероятность и возраст развития опухоли зависят от конкретного гена и медицинского наблюдения.

Правило 50% нельзя переносить на все синдромы. Например, MUTYH-ассоциированный полипоз обычно связан с вариантами в обеих копиях гена. Риск для детей в этом случае зависит и от генетического статуса второго родителя.

Когда семейный вариант известен, кровным родственникам предлагают не широкую панель, а прицельное исследование именно этого изменения. Такой последовательный подход называют каскадным тестированием.

Наблюдение для носителей может начинаться раньше и проводиться чаще, чем для людей со средним риском. Но возраст начала, интервалы колоноскопии и обследования других органов зависят от синдрома, гена и семейной истории. Универсальной схемы для всех наследственных вариантов нет.

Чего генетический тест не может обещать

Положительный результат не предсказывает, возникнет ли опухоль у конкретного человека и в каком возрасте. Отрицательный результат не всегда полностью исключает семейный риск. Даже широкая панель исследует только известные гены и типы изменений, которые способен обнаружить выбранный метод.

Коммерческий тест без предварительной консультации может выявить VUS или вариант с небольшим и неясным влиянием. Чем шире панель, тем выше вероятность получить сложный для интерпретации результат. Поэтому ценность анализа определяется не числом генов, а тем, меняет ли результат медицинские решения.

Что подготовить к консультации

Полезно заранее собрать:

• диагнозы кровных родственников и возраст, в котором они были установлены;
• сведения о родственниках по материнской и отцовской линии;
• гистологические заключения и выписки, если они доступны;
• число и тип обнаруженных полипов;
• результаты иммуногистохимии MMR, MSI и других исследований опухоли;
• копию генетического заключения родственника, если семейный вариант уже найден.

Не стоит полагаться только на фразу "был рак живота". Для оценки риска важно уточнить орган и, по возможности, подтвердить диагноз документами.

Материал носит ознакомительный характер и не заменяет консультацию врача. Самостоятельно ставить диагноз и выбирать лечение по этой статье нельзя - при подозрении на заболевание запишитесь на очный приём.