Синдром Линча

Синдром Линча - наследственная предрасположенность к раку толстой кишки, эндометрия и некоторых других органов. У носителя может годами не быть никаких жалоб. Выявление синдрома не означает, что рак уже есть или обязательно появится, но меняет программу наблюдения и может иметь значение для кровных родственников.

Основной способ подтвердить наследственную причину - специальное исследование ДНК, обычно по образцу крови. Если опухоль уже обнаружена, ее ткань нередко исследуют отдельно: результаты помогают понять, нужны ли дополнительные генетические тесты. Эти два вида обследования отвечают на разные вопросы.

Что такое синдром Линча

При делении клеток ДНК копируется, и в ней возникают ошибки. В норме часть таких ошибок устраняет система исправления ошибок копирования ДНК, или MMR. При синдроме Линча наследуемое изменение нарушает работу этой системы и повышает вероятность опухолевого процесса.

Чаще речь идет о патогенном или вероятно патогенном варианте в одном из генов MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2. Патогенным называют изменение, способное вызвать заболевание или предрасположенность к нему. Синдром также может быть связан с определенными удалениями участков гена EPCAM: они нарушают работу расположенного рядом MSH2.

Историческое название - наследственный неполипозный колоректальный рак. Оно может сбивать с толку: синдром обозначает предрасположенность, а не обязательное наличие рака в момент обследования. Неполипозный означает, что для него не характерны сотни или тысячи полипов, как при классическом семейном аденоматозном полипозе. Отдельные полипы при синдроме Линча встречаются.

Другие наследственные состояния и обычный семейный риск разобраны в статье о генетических рисках колоректального рака.

Как синдром передается детям и другим родственникам

Синдром Линча обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что одного измененного экземпляра гена достаточно для повышения риска. Передать вариант может и мать, и отец; у сыновей и дочерей вероятность наследования одинакова.

Если один из родителей несет такой вариант, для каждого ребенка вероятность его получить составляет 50%. Результат одной беременности не определяет результат следующей. Эти 50% относятся к передаче варианта, а не к вероятности заболеть раком.

Понять, кому именно передался синдром Линча, по внешности, самочувствию или сходству с родителем невозможно. После обнаружения семейного варианта его ищут у кровных родственников прицельным генетическим тестом. Отсутствие рака у человека не доказывает, что он не носитель: предрасположенность проявляется не у всех одинаково.

Не всегда удается увидеть выраженную семейную историю. Родственники могли не дожить до возраста появления опухоли, не иметь соответствующего диагноза в документах или просто не сообщать его семье. Поэтому отсутствие известных случаев не исключает наследственную причину.

Какие опухоли связаны с синдромом

Наиболее значимы колоректальный рак и рак эндометрия - внутренней оболочки тела матки. Также повышается риск некоторых опухолей яичников, желудка, тонкой кишки, мочевыводящих путей и других органов. Риски различаются между генами: носителям MLH1 и PMS2 нельзя автоматически приписывать одинаковую вероятность всех этих заболеваний.

Для оценки имеют значение конкретный вариант, возраст, пол и семейная история. Одна общая цифра пожизненного риска из интернета не позволяет рассчитать личный прогноз. Перечень связанных опухолей также не означает, что каждому носителю требуется регулярная томография всего тела.

В какой половине кишечника чаще возникает рак

Для синдрома Линча характерно преобладание опухолей правой половины ободочной кишки, в том числе слепой и восходящей. Однако рак может возникнуть и в левых отделах, и в прямой кишке.

Как быстро развивается рак при синдроме Линча

Переход от предопухолевых изменений к раку может происходить быстрее, чем при обычном ненаследственном колоректальном раке. Поэтому обследования носителям проводят с короткими интервалами, а новые жалобы оценивают между плановыми проверками.

Универсального срока в месяцах от полипа или положительного генетического теста до рака нет. Скорость зависит от особенностей опухолевого процесса, а часть заболеваний выявляется между контрольными колоноскопиями. Средние оценки из исследований нельзя использовать как разрешение отложить обследование на несколько лет. Нормальная колоноскопия не отменяет следующий согласованный осмотр; если между проверками появились новые жалобы, сообщите о них врачу.

Есть ли у синдрома собственные симптомы

Само носительство обычно не вызывает характерных ощущений. Боль, кровь в стуле или нарушения пищеварения не являются обязательными признаками синдрома Линча. Человек может узнать о предрасположенности после обследования родственника, еще до появления какой-либо опухоли.

Если развивается рак кишечника, возможны кровь в стуле, стойкое изменение его характера, анемия, слабость, снижение веса или боль в животе. Такие симптомы встречаются и при других заболеваниях. Они требуют выяснения причины, но по ним нельзя определить наследственный вариант рака.

На что обратить внимание женщинам

Для женщины первым проявлением связанного с синдромом заболевания может стать рак эндометрия, а не кишечника. Повод обратиться к гинекологу - необычные кровянистые выделения между менструациями, изменение привычного характера кровотечений или любые кровянистые выделения после менопаузы.

Наличие этих жалоб не означает, что у женщины синдром Линча. При уже известном носительстве о них нужно сообщить врачу, не дожидаясь очередной профилактической проверки. Подробнее о таких проявлениях - в статье о первых признаках рака эндометрия.

Кому стоит обсудить генетическую диагностику

Консультация медицинского генетика особенно полезна, если:

• У кровного родственника подтвержден патогенный вариант, связанный с синдромом Линча.
• Колоректальный рак или рак эндометрия выявлен в молодом возрасте, особенно до 50 лет.
• У одного человека возникло несколько самостоятельных опухолей либо в семье повторяются рак кишечника, эндометрия и другие связанные опухоли.
• Исследование опухоли показало признаки нарушения MMR или микросателлитную нестабильность.

Это основания для обсуждения обследования, а не готовый диагноз. Не нужно ждать, пока в семье накопятся три случая рака или будут выполнены все исторические семейные критерии. Современный подход предусматривает исследование MMR/MSI у пациентов с впервые выявленным колоректальным раком и раком эндометрия независимо от известной семейной истории.

Как выявляют синдром Линча

У пациента с уже обнаруженной опухолью и у здорового родственника носителя маршрут различается. В первом случае многое может дать исследование ткани опухоли. Во втором нередко сразу нужен анализ на известный семейный вариант: искать опухоль только для выполнения генетического теста не требуется.

Исследование опухоли - ИГХ, MMR и MSI

Иммуногистохимия, или ИГХ, показывает, определяются ли в опухолевых клетках белки MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Их утрата может указывать на нарушение системы исправления ошибок ДНК. Такое состояние обозначают dMMR.

Другой подход - анализ микросателлитной нестабильности, или MSI. Он оценивает изменения в коротких повторяющихся участках ДНК. Высокий уровень нестабильности обозначают MSI-H. Эти исследования могут проводиться по материалу биопсии или операции.

MSI-H или dMMR еще не означают, что изменение наследственное. Нарушение может возникнуть только в опухоли в течение жизни. В зависимости от результатов врач назначает уточняющие исследования, например оценку метилирования MLH1, то есть одного из механизмов выключения гена, а при колоректальном раке - иногда анализ BRAF. Сложные или противоречивые результаты разбирают с генетиком, учитывая семейную историю.

Анализ крови на наследуемые варианты

Для подтверждения наследственной причины исследуют ДНК обычных, неопухолевых клеток. Обычно берут венозную кровь; некоторые методы допускают слюну или другой материал. Наследуемые варианты также называют герминальными.

Обычный общий или биохимический анализ крови, уровень РЭА и другие онкомаркеры синдром Линча не определяют. Не любой тест ДНК крови подходит: анализ циркулирующей опухолевой ДНК для подбора лечения имеет другую задачу. В направлении должно быть понятно, что требуется поиск наследуемого варианта.

Если конкретное изменение в семье уже известно, его можно искать прицельно. Если причина пока не найдена, генетик выбирает более широкое исследование. По возможности начинать обследование семьи лучше с человека, который уже перенес связанную опухоль: его результат часто позволяет точнее выбрать тест для остальных.

Я сначала уточняю, что именно уже исследовано: ткань опухоли или наследуемая ДНК, какие гены проверяли и какое заключение выдала лаборатория. Запись MSI-H в выписке и подтвержденный семейный вариант дают нам разную информацию. Это помогает выбрать следующий шаг и избежать повторения анализа, который не отвечает на нужный вопрос.

Как выбрать подходящий тест на синдром Линча

Название услуги не всегда показывает объем исследования. Один тест проверяет несколько заранее заданных вариантов, другой читает последовательности нескольких генов, третий дополнительно ищет крупные удаления или удвоения участков ДНК. Отрицательные результаты таких исследований могут иметь разное значение.

Если семейный вариант неизвестен, с генетиком стоит уточнить, включены ли MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 и необходимые исследования EPCAM, какие типы изменений выявляет метод и нужны ли дополнительные проверки. Обозначение NGS означает технологию секвенирования нового поколения, но само по себе не гарантирует обнаружения всех возможных нарушений.

Если вы ищете анализ на синдром Линча в Гемотест или другой лаборатории, согласуйте не только название, но и конкретный код услуги и ее состав. Исследование белков опухоли, наследственная панель крови и поиск одного известного семейного варианта не взаимозаменяемы. Перед сдачей передайте специалисту прежние генетические заключения: по ним видно, какой вопрос остается открытым.

Сколько делается анализ крови

Результат генетического исследования обычно требует времени для выделения ДНК, анализа и интерпретации найденных изменений. Единого срока для всех тестов на синдром Линча нет: он зависит от метода, объема и организации работы лаборатории.

До сдачи уточните срок именно вашего анализа, идет ли речь о рабочих или календарных днях и включены ли доставка материала и возможные подтверждающие исследования. При уже выявленной опухоли заранее обсудите с лечащей командой, может ли генетический результат повлиять на выбор операции и когда он нужен. При новых тревожных симптомах не следует откладывать обычное обследование до готовности генетического теста.

Как понимать результат

Обнаружен патогенный или вероятно патогенный вариант

Такой результат может подтвердить наследственную причину предрасположенности. В заключении должны быть указаны ген, точное изменение и его клиническая оценка. Для здорового человека это основание обсудить наблюдение и профилактику; для пациента с опухолью - также значение результата для лечения и семьи.

Положительный тест не устанавливает наличие рака, его стадию или время будущего появления. Для этих вопросов нужны другие обследования.

Значимых изменений не найдено

Если в семье известен конкретный патогенный вариант, а при целевом исследовании его у родственника не обнаружили, это информативный отрицательный результат. Человек не унаследовал проверенный семейный вариант. Обычный риск рака, который есть и у людей без этого изменения, при этом сохраняется.

Если семейная причина еще неизвестна, отрицательный анализ может оставаться неинформативным: такой результат не всегда позволяет исключить наследственную причину. Метод мог не охватить нужный ген или тип изменения, а семейный риск может иметь другую основу. При подозрительной истории или изменениях MMR/MSI в опухоли генетик оценивает необходимость дальнейшего поиска и подходящий план наблюдения.

Найден вариант неопределенного значения

Вариант неопределенного значения обозначают VUS. Это изменение, для которого пока недостаточно данных о связи с заболеванием. Его нельзя приравнивать к подтвержденному синдрому Линча или использовать само по себе как основание для профилактического удаления органов.

План наблюдения врач определяет по вашему здоровью и семейной истории. Уточните у генетика, как получить пересмотр заключения, если появятся новые данные о варианте. Массовое прицельное обследование здоровых родственников на VUS обычно не проводят как на установленную семейную причину.

Как наблюдаются люди с подтвержденным синдромом

Возраст первой колоноскопии и частоту следующих согласуют со специалистом по гену, семейной истории и предыдущим обследованиям. Приведенные ниже примеры не определяют личный календарь и не означают, что до названного возраста можно откладывать консультацию.

Основой профилактики служит регулярная качественная колоноскопия с удалением полипов; в программах для носителей часто используют интервал 1-2 года. Например, в сводке Национального института рака США для MLH1/MSH2 фигурирует начало в 20-25 лет, для MSH6/PMS2 - в 30-35 лет. При очень раннем раке у родственников обследования могут начинать раньше. В разных профессиональных руководствах интервалы также различаются.

Анализ кала на скрытую кровь, нормальный РЭА или осмотр только прямой кишки не заменяют колоноскопию по программе синдрома Линча. После операции объем эндоскопии зависит от того, какие отделы кишки сохранены. Наблюдение продолжается и после успешно проведенного лечения рака.

Женщинам нужен отдельный план с гинекологом. Ни УЗИ, ни анализ CA-125 не дают надежной гарантии исключения связанных опухолей. Возможность исследования эндометрия и профилактической операции обсуждают с учетом гена, возраста, планов беременности и ограничений методов. Решение об удалении яичников также индивидуально; одинакового назначения всем носительницам нет.

Обследования желудка и других органов назначают по гену, семейной истории и дополнительным факторам риска. Аспирин для снижения риска колоректального рака тоже может быть предметом обсуждения с врачом. Самостоятельно начинать прием и выбирать дозу нельзя: необходимо учитывать риск кровотечения и другие противопоказания.

Если рак уже обнаружен

Наличие синдрома Линча может повлиять на объем операции, программу контроля оставшейся кишки и выбор лекарственного лечения. При MSI-H/dMMR в определенных клинических ситуациях применяют иммунотерапию. Но наследственный диагноз сам по себе не определяет всю схему: имеют значение орган, стадия, особенности опухоли и состояние человека.

При колоректальном раке обсуждают баланс между удалением необходимого объема кишки, риском другой опухоли в будущем и последствиями более обширного вмешательства. Ни автоматическое удаление всей кишки каждому носителю, ни одинаковая операция независимо от гена не являются универсальным решением.

Что результат означает для семьи

После подтверждения патогенного варианта родственникам можно предложить каскадное обследование: сначала известное семейное изменение проверяют у близких кровных родственников, затем при необходимости расширяют круг. Это позволяет выявить носителей до появления опухоли и не приписывать всем членам семьи одинаковый риск.

Для разговора полезна копия лабораторного заключения с точным вариантом. Одной фразы "у нас наследственный рак" недостаточно для выбора анализа. Вопрос обследования несовершеннолетних обсуждают с медицинским генетиком отдельно. Если человек планирует беременность, на консультации можно обсудить передачу варианта и доступные репродуктивные варианты.

Результат одного человека дает возможность точнее обследовать остальных, но не ставит диагноз всем родственникам. Мы ориентируемся на конкретный вариант и не пытаемся угадать носительство по самочувствию. Для каждого родственника нужно отдельно определить смысл теста и дальнейшие действия после результата.

К консультации подготовьте собственные выписки и результаты исследований опухоли, полное генетическое заключение родственника, если оно есть, а также сведения о видах опухолей и возрасте их выявления в семье. Необязательно знать всю родословную заранее: начните с доступных документов и укажите, что осталось неизвестным.

Материал носит ознакомительный характер и не заменяет консультацию врача. Самостоятельно ставить диагноз и выбирать лечение по этой статье нельзя - при подозрении на заболевание запишитесь на очный приём.